Цифровая трансформация фармацевтической отрасли: роль искусственного интеллекта в фармации

Обоснование

Цифровые технологии кардинально преобразуют фармацевтическую отрасль, трансформируя не только производственные процессы [1], но и сам подход к разработке и применению лекарственных средств (ЛС) [2]. Ключевую роль в столь стремительной трансформации играют искусственный интеллект (ИИ), технологии машинного обучения, а также алгоритмы глубокого анализа данных [3]. В Российской Федерации цифровизация рассматривается государством как приоритетный элемент технологического суверенитета и закреплена в Указе Президента РФ № 490 (ред. 15.02.2024) «О развитии искусственного интеллекта в Российской Федерации» [4].

Если обратиться к мировым тенденциям, то можно отметить стремительный рост инвестиций в цифровые технологии: в 2023 году их объём составил, по различным оценкам, от 1,5 до 3,5 млрд долларов США, а к 2030 году прогнозируется увеличение вложений до 8–12 млрд [5].

Несмотря на впечатляющие успехи ИИ-решений во многих процессах фармацевтической отрасли (можно выделить, к примеру, автоматизацию регуляторных процедур [6], оптимизацию логистических цепочек лекарственного обеспечения [7], контроль качества и алгоритмическую поддержку фармакоэкономических решений [8]), их полноценное внедрение в реальную практику всё ещё остаётся серьёзным вызовом. Во многом эти трудности обусловлены рядом системных барьеров, тесно связанных со спецификой фармацевтической отрасли.

 Чтобы восполнить выявленные пробелы, был проведён многоаспектный анализ национальных и международных подходов к применению цифровых технологий в сфере здравоохранения. В фокусе исследования оказались стратегии Европейского союза (European Medicines Agency; EMA), Великобритании (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency; MHRA), США (U.S. Food and Drug Administration; FDA), а также стран Евразийского экономического союза.

Цель

Целью нашего исследования является выявление роли цифровых технологий в фармацевтической сфере, а также формирование понимания ключевых вызовов.

Искусственный интеллект как технологический драйвер прогресса

Фармацевтическая отрасль вступает в эпоху глубокой цифровой трансформации, ключевым драйвером которой становится искусственный интеллект (ИИ) [9].

По сути, ИИ – это совокупность математических методов и вычислительных систем, способных выявлять скрытые закономерности в больших массивах данных и принимать решения на основе самообучающихся или адаптивных алгоритмов (см. рис. 1) [10]. ИИ включает широкий спектр инструментов: алгоритмы машинного обучения и нейронных сетей [11]; «экспертные» системы, которые представляют собой формализованные наборы правил (например, в виде цепочки «IF-THEN») и используют механизмы логического вывода для имитации рассуждений специалиста [12]; а также методы символической логики, позволяющие описывать и анализировать причинно-следственные зависимости в сложных процессах (например, в фармакокинетике или токсикологии) (см. рис. 2) [13]. Все эти инструменты нацелены на извлечение знаний из данных и поддержку принятия решений в условиях высокой сложности и неопределённости.

Рис. 1. Принцип функционирования нейросетевой архитектуры в составе модулей искусственного интеллекта (ИИ-модулей)

Схема иллюстрирует архитектуру многослойной нейронной сети как одного из центральных элементов глубинного обучения. Входные данные проходят через скрытые слои, формируя между собой связи, управляемые центральным ИИ-модулем

Рис. 2. Архитектура основных компонентов и методов искусственного интеллекта (ИИ)

Парадокс внедрения цифровых инструментов в фармацевтическую область

Практическое применение искусственного интеллекта в фармацевтической отрасли иллюстрирует парадокс современной цифровизации: локальные успехи соседствуют с серьёзными барьерами масштабирования. Наибольший прогресс зафиксирован в трёх ключевых направлениях разработки лекарственных средств (ЛВ): виртуальном скрининге молекул (позволяющем существенно ускорить поиск потенциальных кандидатов), моделировании фармакокинетических профилей и прогнозировании токсичности соединений. Всё это потенциально сокращает сроки и стоимость этапов R&D (от англ. Research and Development) [14, 15].

Одним из наиболее ярких примеров является опыт компании Insilico Medicine, которая в 2019 году с помощью платформы GENTRL (от англ. Generative Tensorial Reinforcement Learning) спроектировала, синтезировала и экспериментально подтвердила активность ингибиторов DDR1-киназы (от англ. Discoidin Domain Receptor-1) всего за 46 дней, тогда как традиционно аналогичный процесс занимает от нескольких месяцев до нескольких лет [16].

Однако потенциал цифровых технологический решений проявляется не только в области разработки и поиска новых молекул. Всё более заметную роль он начинает играть и в сфере фармаконадзора, прежде всего, в анализе больших массивов гетерогенных данных.

Традиционно выявление «сигналов безопасности» (сообщений потребителей или специалистов о нежелательных явлениях (НЯ) и нежелательных лекарственных реакциях (НЛР)) требовало длительного статистического анализа и экспертной оценки. Так, например, в 2015 году именно такой подход позволил обнаружить связь между применением ингибиторов SGLT2 (от англ. sodium-glucose co-transporter 2) и развитием диабетического кетоацидоза с нормогликемией (euDKA, от англ. euglycemic diabetic ketoacidosis) на основе данных FAERS (от англ. FDA Adverse Event Reporting System) [17]. Именно такие задачи сегодня становятся приоритетной зоной для применения ИИ – благодаря его способности автоматически обрабатывать текстовые данные, находить атипичные паттерны и ускорять обнаружение редких или слабых сигналов риска.

Помимо оптимизации отдельных этапов доклинической разработки, ИИ активно внедряется и в более тонкие процессы работы с таргетными молекулами, включая этапы «первичного попадания» (от англ. hit discovery) и так называемых «ведущих соединений» (lead compounds). Например, при использовании методов de novo-дизайна алгоритмы ИИ не просто анализируют уже известные структуры, но и формируют новые, потенциально активные соединения. Так, исследование Yu et al. показало, как модель на основе вариационного автокодировщика (англ. variational autoencoder) с графовой структурой успешно использовала метод «перескока каркаса» (или scaffold hopping) для генерации 30 000 молекул, направленных на ингибирование киназы JAK1 (ключевой мишени воспалительных сигнальных путей). В результате работы были синтезированы 7 активных молекул, которые продемонстрировали биологическую активность в in vitro тестах [18].

Другим наглядным примером служит работа Jang et al., сосредоточенная на рецепторной тирозинкиназе FLT-3 (от англ. FMS-like tyrosine kinase 3), играющей ключевую роль в патогенезе острого миелоидного лейкоза. Используя глубокую генеративную модель, обученную на структурных элементах известных активных соединений, исследователи сгенерировали более 10 000 новых молекул. После ранжирования по показателям энергии связывания с мишенью (что было произведено на основе расчётов свободной энергии) одна из них была синтезирована и продемонстрировала высокую селективность к мутантной форме FLT-3. Несмотря на отсутствие полноценной проверки на здоровых клетках и ограниченный объём экспериментальной валидации, работа демонстрирует прикладной потенциал алгоритмов генеративного ИИ в разработке селективных таргетных ингибиторов [19].

Компьютерное прогнозирование спектров биологической активности позволяет осуществлять предварительный отбор молекул, с наибольшей вероятностью взаимодействующих с целевыми (on-target) мишенями, обуславливающими проявление необходимого фармакотерапевтического эффекта, и не взаимодействующих с нежелательными (off-target) мишенями, уже на ранних этапах фармацевтических исследований [20].

На основе цифровых технологий, помимо прогноза целевой фармакологической активности, производится оценка возможных токсических эффектов, а также расчёт фармакокинетических показателей ещё не синтезированных перспективных веществ [21].

Цифровые технологии уже сегодня позволяют не только ускорять ключевые этапы фармацевтической разработки, но и обеспечивают более индивидуализированный подход к решению сложных задач: от структурной модификации молекулярного скелета до подбора химических заместителей с учётом уникальных биологических мишеней и профилей фармакологической активности и безопасности. Однако, несмотря на впечатляющие локальные достижения, лишь немногие препараты, открытые или разработанные с помощью инструментов ИИ, дошли до клинических испытаний на людях, при этом ни один из них не получил клинического одобрения [22].

Локальные успехи и глобальные ограничения

Несмотря на значительный прогресс, потенциал искусственного интеллекта в разработке лекарственных средств (ЛС) всё ещё ограничен рядом фундаментальных барьеров.

Один из наиболее обсуждаемых вызовов в литературе на сегодняшний день – это «глубина химического пространства», в пределах которого работают обученные модели. Генеративные алгоритмы, как правило, опираются на уже изученные структуры и молекулы, что снижает их потенциальную способность предлагать по-настоящему новые соединения за пределами известных фармакологических и химических классов [23, 24]. Эти обстоятельства особенно важно учесть при работе с новыми биологическими мишенями, где отсутствие достаточного объёма исходных данных является критически важным.

К числу других препятствий относится низкая воспроизводимость предлагаемых соединений: даже при наличии теоретически перспективных молекул остаётся нерешённой задача их синтеза. Проблема «синтезируемости» требует привлечения ретросинтетических систем и разработки новых метрик, учитывающих как доступность реагентов, так и стоимость синтеза [25]. В ряде современных исследований подчёркивается необходимость учитывать реальные условия органического синтеза уже на ранних этапах проектирования лекарственных молекул. Один из таких подходов основан на предварительном разбиении будущих соединений на структурные фрагменты – синтоны (от англ. synthon), которые могут быть собраны с помощью известных и воспроизводимых химических реакций. Такой подход позволяет существенно повысить синтетическую доступность создаваемых соединений и приблизить виртуальное моделирование к практическим возможностям лаборатории [26].

Отдельную сложность представляет формулирование критериев оценки эффективности методов искусственного интеллекта. На сегодняшний день не существует универсальных показателей, позволяющих сопоставить результаты таких моделей с данными, полученными с помощью традиционных подходов (например, методов высокопроизводительного скрининга). Это затрудняет объективную оценку преимуществ цифровых технологий при практическом применении [27]. Кроме того, до сих пор остаётся открытым вопрос о том, какое количество соединений необходимо обсчитать, чтобы с приемлемой вероятностью получить хотя бы одно вещество с подтверждённой биологической активностью, так называемое «первичное попадание» (от англ. hit discovery).

Нельзя не учитывать и инфраструктурные сложности. Многие академические и коммерческие организации по-прежнему ограничены в доступе к вычислительным ресурсам, необходимым для реализации ИИ-методов в полной мере. Современные алгоритмы потребляют существенно больше вычислительной мощности по сравнению с классическими подходами к виртуальному скринингу, что ограничивает их применение в условиях бюджетных и технических ограничений [28].

С позиции общественной и профессиональной приемлемости, одним из серьёзных барьеров остаётся настороженное отношение со стороны медицинского сообщества. Это во многом обусловлено низкой прозрачностью большинства алгоритмов, особенно в клинически значимых ситуациях, когда речь идёт о безопасности пациента. Такая «непрозрачность» (в зарубежной литературе часто можно встретить употребление метафоры «чёрного ящика» для описания представленного барьера [29]) означает невозможность точно объяснить, на основании каких факторов система приняла то или иное решение. Дополнительные сложности вызывает валидация ИИ-алгоритмов, что дополнительно осложняет прохождение регуляторной экспертизы [15].

Несмотря на имеющиеся указанные барьеры, в фармацевтической отрасли на данный момент наметилась крайне положительная динамика в сторону их преодоления. Одним из актуальных направлений развития являются так называемые гибридные архитектуры, сочетающие алгоритмы машинного обучения с эвристическими (то есть правило-ориентированными) методами. Подобный подход позволяет на начальном этапе быстро отбирать потенциально активные соединения, далее уточнять их химическую структуру на основе анализа синтонов (структурных фрагментов, пригодных для синтеза), а в финальной фазе – проводить тонкую «настройку» молекулы с использованием технологий глубокого обучения [23, 27].

Особый интерес вызывает стратегия активного обучения (от англ. active learning), при которой экспериментальные данные последовательно включаются в тренировочные выборки. Это позволяет существенно сократить количество необходимых лабораторных исследований, как in vitro, так и in vivo [11]. Искусственный интеллект активно применяется в разработке дизайна и проведении доклинических и клинических исследований новых лекарственных средств, от результатов которых зависит перспектива любой фармацевтической разработки [30–32].     

Таким образом, устойчивое развитие цифровых технологий в фармацевтической области невозможно без системного подхода. Для надёжного внедрения искусственного интеллекта в рутинную практику необходима не только технологическая готовность, но и системная институциональная поддержка. К ключевым условиям следует отнести: разработку единых регуляторных стандартов, включение тематических блоков по цифровым технологиям в программы подготовки и повышения квалификации специалистов, организацию совместных исследований для проверки эффективности алгоритмов, а также создание международных архивов обезличенных медицинских данных, пригодных для обучения моделей с соблюдением этических норм. Только в таких условиях цифровые технологии смогут стать полноценным элементом фармацевтической практики: от этапа поиска обладающей заданными фармакологическими свойствами молекулы, получения доказательства качества, безопасности и эффективности лекарственного средства, организации системы лекарственного обеспечения и рационального медицинского применения лекарств.

Заключение

Цифровые технологии, прежде всего решения на основе искусственного интеллекта, перестают быть вспомогательным инструментом и начинают формировать новые принципы функционирования фармацевтической отрасли. Уже сегодня ИИ применяется на ключевых этапах жизненного цикла лекарств. Однако широкомасштабное внедрение таких решений сдерживается рядом факторов: дефицитом качественных данных, ограниченной воспроизводимостью моделей, отсутствием нормативной базы и общим отношением профессионального сообщества к новым технологиям.

Для перехода от точечных достижений к устойчивой цифровой трансформации необходимы комплексные меры (в том числе развитие регулируемой инфраструктуры, включение практических модулей в профессиональное образование, а также международное сотрудничество по вопросам ИИ). Только при таком подходе цифровизация сможет стать не технологическим экспериментом, а неотъемлемой частью фармацевтической практики, повышающей её эффективность, прозрачность и ориентированность на пациента.