Влияние полиморфизма rs9939609 гена FTO A23525T на ожирение у больных хроническим гепатитом С

Введение

Хронический гепатит С (ХГС) остаётся одной из глобальных проблем здравоохранения, являясь ведущей причиной развития цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и необходимости в трансплантации печени [1]. Несмотря на революцию в терапии, связанную с появлением безинтерфероновых режимов на основе прямых противовирусных препаратов (ПППД), вопросы коморбидности и модифицируемых факторов риска прогрессирования заболевания не теряют своей актуальности [2]. Одним из таких ключевых факторов является ожирение, распространённость которого достигла масштабов пандемии во всём мире. Сочетание ХГС и ожирения создаёт синергетический негативный эффект, значительно ухудшающий ответ на противовирусную терапию и прогноз заболевания. В этой связи углублённое изучение патогенетических механизмов, лежащих в основе этой взаимосвязи, в частности роли генетических факторов, представляется крайне востребованным направлением современной гепатологии [3].

HCV-инфекция и ожирение широко распространены в популяции, что обуславливает высокую вероятность их совместного выявления. По данным ВОЗ, более 650 миллионов взрослых страдают ожирением, в то время как не менее 58 миллионов человек из них инфицированы вирусом гепатита С [4]. Вирус гепатита С и ожирение действуют как независимые, но взаимно отягчающие факторы повреждения гепатоцитов. Само ожирение лежит в основе патогенеза неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), характеризующейся накоплением липидов в гепатоцитах (стеатоз), что запускает каскад реакций (окислительный стресс, воспаление, инсулинорезистентность) ведущих к фиброзу. При этом необходимо помнить, что сам вирус HCV способен индуцировать метаболические нарушения, включая инсулинорезистентность и печёночный стеатоз [5]. В результате у пациентов с ХГС и ожирением стеатоз, воспаление и фиброз прогрессируют значительно быстрее, чем при наличии только одного из этих факторов.

Несмотря на очевидную клиническую значимость проблемы, остаётся не до конца ясным, почему у одних пациентов с ХГС и ожирением наблюдается быстрое прогрессирование фиброза, а у других — относительно благоприятное течение заболевания. Этот факт указывает на наличие индивидуальных, в том числе генетически детерминированных механизмов.

В настоящее время установлен ряд полиморфизмов генов, связанных с риском ожирения. Наиболее изученным является ген FTO, локализованный в локусе 16q12.2. Данный ген вовлечён в регуляцию пищевого поведения, а носительство определённых аллельных вариантов, в частности полиморфизма rs9939609, признаётся одним из значимых факторов риска формирования избыточной массы тела [6, 7, 8].

Цель исследования

Изучить влияние полиморфизма rs9939609 гена FTO A23525T на ожирение у больных хроническим гепатитом С.

Материалы и методы

В исследовании изучена взаимосвязь полиморфизма rs9939609 гена FTO с ожирением у больных ХГС. Обследование проводилось в условиях дневного стационара ОИКБ и клинико-диагностической лаборатории Института фармации ФГБОУ ВО «Ярославского государственного медицинского университета» МЗ РФ. В исследовании приняло участие 240 больных в возрасте от 18 до 60 лет. У всех пациентов получено информированное согласие на участие в исследовании. Основная группа включала 124 взрослых с ХГС и ожирением, группа сравнения – 116 больных ХГС без ожирения. В данном исследовании индекс массы тела (ИМТ) стал основным критерием отбора. Пациентам проведён объективный осмотр, включая антропометрию (рост, вес, окружность талии, индекс массы тела). Для определения типа ожирения осуществляли измерение окружности талии (ОТ) в положении стоя, ориентир располагается в середине между верхней частью гребня подвздошной кости и нижним краем рёбер. Расчёт индекса массы тела определяли по формуле: ИМТ = вес (кг)/рост (м²). По показателю ИМТ можно определить степень ожирения (таблица 1) [4].

Выполнен биохимический анализ крови с определением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Оценка активности хронического гепатита осуществлялась в соответствии с международной классификацией хронических вирусных гепатитов (Лос-Анжелес, 1999). Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма гена-кандидата FTO (A23525T) проводили методом ПЦР в режиме реального времени на приборе «iCycler iQ5» BioRad (США), с использованием комплекта реагентов «SNP-экспресс-РВ» («НПФ ЛИТЕХ» Россия). Проводилась оценка фиброза печени (эластометрия) на аппарате FibroScan 502 компании «Echosens» с интерпретацией стадии по шкале METAVIR: F0 (фиброз отсутствует) <5,8 кПа; F1 (минимальный фиброз) – 5,9-7,2 кПа; F2 (умеренный фиброз) – 7,3-9,5 кПа; F3 (выраженный фиброз) – 9,6-12,0 кПа; F4 (цирроз) >12,0 кПа [10].

Обработка данных выполнена с помощью программ IBM SPSS Statistics (version 21) и Statistica (version 64). При анализе данных применяли следующие статистические методы: стандартные описательные статистики (среднее, стандартное отклонение при нормальном распределении и медиана, квартили при распределении, отличном от нормального). При условии наличия каждого гена отдельно по группам исследования, выполнено их сравнение (с помощью критерия Манна-Уитни для количественных, и хи-квадрат для категориальных показателей. Для оценки влияния наличия экспрессии гена на показатели метаболического синдрома был использован инструментарий регрессионного анализа. Тип регрессионного анализа различался в зависимости от типа показателя метаболического синдрома. Полученные статистически значимые результаты проиллюстрированы с помощью столбиковых диаграмм с накоплением для категориальных показателей, и диаграмм размаха («ящиков с усами», бокплотов) для количественных. Для принятия решений использованы уровни значимости 0,05, 0,01 и 0,001. Расчёты выполнены с применением статистического пакета IBM SPSS ver.26.

Результаты и обсуждение

В исследовании была задействована когорта из 240 пациентов, с преобладанием лиц мужского пола – 124 человек (52%) над женским – 116 человек (48%). Сравнительный анализ по полу и возрасту выявил статистически значимые различия между группами: в основной группе доля мужчин была достоверно выше, а средний возраст пациентов – статистически значимо ниже, чем в группе сравнения (p <0,05). В таблице 2 представлено распределение пациентов по полу и возрасту в группах исследования. Данное исследование одобрено этическим комитетом 28.11.2024 №72.

 По результатам исследования rs 9939609 гена FTO (рис. 1) у больных основной группы чаще встречался гомозиготный генотип АА – 53 (42%), чем гетерозиготный АТ – 46 (37%) и гомозиготный ТТ – 26 (21%) генотипы. В группе сравнения больше носителей гетерозиготного генотипа АТ – 68 (60%), чем гомозиготных АА – 17 (15%) и ТТ – 29 (25%).

Рис. 1. Частота встречаемости генотипов гена FTO A23525T у больных с ХГС

Проведённый анализ выявил, что у всех вариантов гена отсутствовала связь с полом. Значимая корреляция полиморфизма rs9939609 гена FTO (A23525T) ассоциировалась с антропометрическими показателями у пациентов основной группы. Носители данного варианта гена демонстрировали патологическое увеличение индекса массы тела (свыше 32,0 кг/м²) и окружности талии (больше 100 см). Было установлено, что генотип АА достоверно коррелировал с развитием ожирения I-II степени, в то время как для генотипов АТ и ТТ была характерна более тяжёлая форма – ожирение III степени (p <0,05).

В ходе исследования оценена связь генотипов гена FTO A23525T с возможной степенью активности гепатита С и стадией фиброза печени (ФП) у больных основной группы.

При гомозиготном генотипе TT у пациентов отмечен высокий уровень АЛТ (рис. 2). При остальных генотипах нет достоверного влияния (p >0,05). При этом значение АСТ не показало статистической значимости.

Рис. 2. Уровень АЛТ у пациентов при генотипе ТТ гена FTO A23525T

В ходе исследования определены статистически значимые различия в распределении стадий ФП между группами (p <0,001). В группе сравнения достоверно преобладали пациенты со стадиями F0 (10,3%) и F3 (47,4%). В то же время, в группе с ожирением значимо чаще регистрировались стадии F2 (33,9%) и F4 (18,5%). На рис. 3 показано, что при генотипах АТ и ТТ больше больных со стадией ФП – F3-F4.

Рис. 3. Распределении пациентов по стадиям фиброза печени в зависимости от полиморфизма rs 9939609 гена FTO A23525T

Анализ ИМТ (кг/м²) показал, что избыточная масса тела была характерна для пациентов группы сравнения (медиана 25,45 [24,35; 28,4] кг/м²), в то время как у лиц основной группы регистрировались показатели ожирения (медиана 32,2 [30,5; 34,8] кг/м²). Распределение по степеням ожирения демонстрирует явное преобладание I степени (37,0%, n=89) над II (2,9%, n=7) и III (5,6%, n=7) степенями (табл. 3).

При сравнении биохимических показателей выявлено, что в основной группе показатели как АСТ, так и АЛТ значимо превышают таковые в группе сравнения (p <0,001). Таким образом, для больных ХГС с ожирением была характерна умеренная и высокая степень активности, тогда как для группы без ожирения – минимальная (рис. 4).

Рис. 4. Распределение активности гепатита С в группах исследования

При этом, согласно полученным данным, у мужчин уровень трансаминаз в обеих клинических группах достоверно превышал аналогичные показатели у женщин (таблица 4). Данное наблюдение согласуется с результатами исследований, проведённых отечественными авторами (Терещенко Ю. А., Игнатовой Т.М.) [11, 12].

Заключение

• У больных хроническим гепатитом С в сочетании с ожирением установлена связь полиморфизма rs9939609 гена FTO (A23525T) с антропометрическими показателями у пациентов ИМТ >32 кг/м², окружность талии >100 см.
• Носители генотипа АА имели корреляцию с ожирением I-II степени, генотипов АТ и ТТ – III степени.
• При наличии ТТ генотипа у пациентов с ожирением выявлен высокий уровень АЛТ с преобладанием умеренной и высокой степени активности гепатита.
• У пациентов с ХГС и ожирением регистрировались более продвинутые стадии фиброза печени – F2 (33,9%) и F4 (18,5%), чем в группе сравнения.
• При полиморфизме гена rs9939609 гена FTO у носителей генотипов АТ и ТТ соответствовали стадиям F3‑F4.