Анализ регистрации и производства «антагонистов витамина К» в государствах-членах ЕАЭС

Введение

История открытия антагонистов витамина К связана с расследованием геморрагического диатеза, наблюдавшегося у крупного рогатого скота в Северной Америке в начале XX столетия. В 20-е годы появились работы, объясняющие данное заболевание дефицитом протромбина в крови [1], возникающим при употреблении коровами сена из загнивающего сладкого клевера [2]. Результаты исследований показали, что причиной смертельных кровотечений у животных являлся дефицит факторов протромбинового комплекса, а токсическое вещество, выделенное из загнивающего сладкого клевера, было охарактеризовано как 4-гидроксикумарин и получило название «дикумарол» [3, 4].

Антагонисты витамина К применяются в клинической практике для терапии и профилактики тромбозов и эмболий кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии лёгочной артерии; при вторичной профилактике инфаркта миокарда, профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца; в профилактике послеоперационных тромбозов [5].

Антивитамины К по химической структуре классифицируются на группы монокумаринов (варфарин, фенпрокумон), дикумаринов (дикумарол) и индандионов (фениндион, дифенадион). Наиболее безопасным представителем антивитаминов К, их «золотым стандартом», считается варфарин. В России опыт по применению варфарина ограничен относительно других антитромботических средств (например, прямых пероральных антикоагулянтов).

К недостаткам антагонистов витамина К можно отнести трудности контроля их антикоагулянтного действия из-за слишком длительного (фенпрокумон) или слишком короткого (этил бискумацетат) периода полувыведения, неполной адсорбции в желудочно-кишечном тракте (дикумарол). Фениндион и дифенадион обладают подобным кумаринам антикоагулянтным действием, но, по мнению Perkins J. [7], не должны быть препаратами первого ряда в связи с высокой частотой вызываемых ими побочных действий (многообразные кожные проявления и токсическое влияние на печень). Исключение составляют пациенты, имевшие аллергические реакции на производные кумарина. Кроме того, метаболиты фениндиона могут вызывать розовое или оранжевое окрашивание мочи, вводя в заблуждение пациентов и врачей относительно возможной гематурии [8]. В 2016 году индийские исследователи подтвердили эффективность производного группы монокумарина –– аценокумарола при фибрилляции предсердий, замене клапанов сердца, вторичной профилактике инфаркта миокарда, лечении тромбоза глубоких вен, после хирургических операций и рекомендовали аценокумарол для применения в Индии [9].

Эффективность применения группы антагонистов витамина К хорошо доказана при терапии и профилактике тромбозов и тромбоэмболий, однако во многих руководствах под термином «антагонисты витаминов К» подразумеваются только препараты варфарина в различных дозировках [6, 10]. В течение почти 80 лет варфарин был основой антикоагулянтной терапии [10], но в последние годы антикоагулянтами выбора стали прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК).

Антагонисты витамина К имеют следующий ряд недостатков: узкий терапевтический диапазон, недостаточно предсказуемый антикоагулянтный эффект, необходимость оценки международного нормализованного отношения (МНО) для выбора поддерживающей дозы, тщательный лабораторный контроль в течение терапии и существенное различие индивидуального ответа на препараты из-за генетических особенностей [11].

Таким образом, новая группа препаратов ПОАК демонстрирует эффективность, сопоставимую с варфарином, при этом обеспечивая удобство применения благодаря фиксированным дозам и отсутствию необходимости в рутинном мониторинге коагуляции (определение протромбинового времени и МНО). Кроме того, ПОАК в целом демонстрируют более низкую частоту внутричерепных кровотечений, чем варфарин, что является критическим преимуществом, учитывая, что внутричерепное кровоизлияние является наиболее опасным осложнением антикоагулянтной терапии [12].

Цель исследования

Изучение структуры и тенденций развития фармацевтического рынка антагонистов витамина К в государствах –– членах Евразийского экономического союза (России, Республике Беларусь, Республике Казахстан, Республике Армения и Кыргызстане) с точки зрения темпов государственной регистрации лекарственных препаратов (ЛП) и локализации производства активных фармацевтических субстанций (АФС) и готовых лекарственных форм (ГЛФ).

Материалы и методы

Проведён поиск регистрационных удостоверений ЛП в государственных реестрах Российской Федерации, Республики Беларусь, Республики Казахстан, Республики Армения и Кыргызстана. Разработана база данных в Microsoft Excel относительно процессов государственной регистрации и производства антагонистов витамина К. Для получения данных о ЛП, одобренных в России, использованы данные государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС) с 2006 по 2025 год, для сбора сведений об одобренных ЛП в других государствах –– членах ЕАЭС использованы данные государственных реестров за 2025 год.

В исследовании использованы методы контент-анализа, критического анализа и классификация.

Результаты и обсуждение

Согласно АТХ-классификации к группе антагонистов витамина К относятся следующие 10 наименований действующих веществ: варфарин, аценокумарол, дикумарол, дифенадион, клориндион, тиокломарол, фениндион, фенпрокумон, флуиндион и этил бискумацетат [13]. Сведения о доступном в России ассортименте антагонистов витамина К представлены в таблице 1.

Лекарственные препараты следующих МНН: 1) дикумарол, 2) фенпрокумон, 3) этил бискумацетат, 4) клориндион, 5) дифенадион, 6) тиокломарол и 7) флуиндион не проходили государственную регистрацию на территории России и ЕАЭС.

На текущий момент в России доступны 2 МНН антагонистов витамина К –– аценокумарол и варфарин в 5 ТН (4 ТН варфарина и 1 ТН аценокумарола). ЛП зарегистрированы в лекарственной форме «таблетки» в следующих дозировках –– 2,5 мг для препаратов варфарина и 2 мг для препарата аценокумарола.

На рис. 1 приведена диаграмма, отражающая темпы регистрации антагонистов витамина К в России с 2006 по 2025 год.

Рис. 1. Динамика регистрации антагонистов витамина К в России (код АТХ: B01AA)

Первая реестровая запись о выданном регистрационном удостоверении антагониста витамина К датирована 01.12.2006 года –– лекарственный препарат «Мареван» (держатель РУ: Орион Корпорейшн Орион Фарма, Финляндия). С 2006 по 2010 год ассортимент антивитаминов К возрастал, ежегодный прирост одобренных ЛП составлял 1,4 ЛП. Наибольшее число торговых наименований в России зафиксировано в период с 2010 по 2016 год –– 8 торговых наименований. С 2010 по 2023 год число доступных в России МНН составило 3 –– варфарин, аценокумарол и фениндион, но с 06.2023 регистрация препарат фениндиона была прекращена. С 2017 года отмечена отрицательная динамика регистрации ЛП антивитаминов К в России и сегодня доступно 5 ТН. Отменена государственная регистрация варфарина в дозировках 3 мг и 5 мг, на текущий момент доступны таблетки варфарина в единственной дозировке –– 2,5 мг.

На рис. 2-3 приведены диаграммы, отражающие локализацию производства АФС и ГЛФ антагонистов витамина К, зарегистрированных в России по состоянию на 2025 год.

Рис. 2. Анализ локализации синтеза активных фармацевтических субстанций антагонистов витамина К

Синтез активной фармацевтической субстанции варфарина локализован в Индии, Китае, Швеции и Чехии. АФС аценокумарола синтезируется в Венгрии. На территории России не локализован синтез АФС антивитаминов К.

Рис. 3. Анализ локализации производства готовых лекарственных форм антагонистов витамина К

Производство ГЛФ каждого второго препарата антивитамина К локализовано в России. Для сбора сведений о производстве готовых лекарственных форм учитывались стадии производства «Все стадии, включая выпускающий контроль качества» и «Производитель (готовой ЛФ)», указанные в 6 разделе регистрационных удостоверений [5].

На рис. 4 приведены сводные данные о количестве торговых наименований ЛП варфарина в государствах –– членах ЕАЭС на 07.2025 г. В качестве объекта изучения были выбраны препараты варфарина, поскольку они применяются в каждом государстве –– члене. Препараты аценокумарола зарегистрированы только в России, а фениндиона –– с 06.2023 года только в Республике Беларусь.

Рис. 4. Удельный вес торговых наименований лекарственных препаратов варфарина, зарегистрированных в странах ЕАЭС

При разработке диаграммы были использованы сведения государственных реестров государств –– членов ЕАЭС [5, 16-19]. Подсчёт числа ТН производился для каждого государства –– члена ЕАЭС, вне зависимости от регистрации данного ТН в Российской Федерации или ином государстве.

Наибольшее число ТН варфарина зарегистрировано в России –– 5 наименований, в Республике Казахстан –– 4 наименования, в Республике Беларусь, Республике Армения и Кыргызстане –– по 3 торговых наименования варфарина. Доступный ассортимент государств –– членов ЕАЭС сопоставим. Наиболее широкий выбор дозировок варфарина доступен в Республиках Казахстан, Беларусь и Армения –– 5 мг, 3 мг, 2,5 мг. В Кыргызстане и России варфарин доступен только в дозировке 2,5 мг.

Заключение

Из 10 МНН антагонистов витамина К на территории ЕАЭС одобрены 3 наименования –– варфарин, аценокумарол и фениндион. На основе литературных данных известно, что сравнительно широкое медицинское применение сохраняется только у препаратов варфарина. Аценокумарол одобрен для медицинского применения в ЕАЭС только в России, а фениндион –– только в Республике Беларусь. Известно о клинических исследованиях аценокумарола в Индии.

Текущей тенденцией фармацевтического рынка антивитаминов К в России является тенденция сокращения ассортимента –– с 2017 по 2025 год число торговых наименований антивитаминов К снизилось с 8 до 5 наименований; 06.2023 года была отменена государственная регистрация единственного в России препарата фениндиона (Фенилин).

Тенденция сокращения ассортимента может быть объяснена трудностью подбора терапевтической дозы, необходимостью тщательного лабораторного контроля результатов терапии и появлением на фармацевтическом рынке антикоагулянтов с фиксированными дозами (группа ПОАК). Во многих исследованиях безопасность варфарина и ПОАК указана как сопоставимая, однако исследователи отмечают трудность подбора доз варфарина.

Производство АФС варфарина не локализован в России. Производство ГЛФ каждого второго ЛП варфарина, зарегистрированного в РФ, локализовано в России.

Среди государств –– членов ЕАЭС производство АФС варфарина присутствует только в Республике Беларусь (РУП «Белмедпрепараты»).