Цефалоспорины: от цефазолина до цефидерокола

Введение

Цефалоспорины относятся к β-лактамным антибиотикам, механизм действия которых заключается в ингибировании синтеза бактериальной клеточной стенки посредством связывания с пенициллинсвязывающими белками. Благодаря высокой активности и низкой токсичности цефалоспорины нашли широкое применение как в стационарной, так и в амбулаторной практике [1]. Вместе с тем проблема антибиотикорезистентности приобретает всё большие масштабы: микроорганизмы с множественной (МЛУ) и экстенсивной лекарственной устойчивостью представляют серьёзную угрозу в борьбе с инфекционными заболеваниями во всём мире. Особую значимость имеют карбапенем-резистентные и неферментирующие грамотрицательные штаммы, такие как Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Proteus mirabilis, Stenotrophomonas maltophilia, Enterobacter cloacae [2–6].

В связи с актуальностью проблемы в представленном обзоре прослежена эволюция класса цефалоспоринов от поколения к поколению в контексте противодействия антибиотикорезистентности, включая создание первого сидерофорного цефалоспорина — цефидерокола.

История открытия цефалоспоринов и особенности их строения

Цефалоспорины продуцируются нитчатым грибом Acremonium chrysogenum. Впервые цефалоспорин был описан итальянским фармакологом Brotzu G. в 1945 году на Сардинии. Исследуя микробные сообщества морской воды в районе сброса сточных вод, он выделил штамм Cephalosporium acremonium и обнаружил, что данная культура подавляет рост Salmonella typhi, синтезирующей β-лактамазу. Это открытие послужило основой для создания английскими учёными Newton G.G. и Abraham E.P. первого лабораторного цефалоспорина C, проявлявшего активность в отношении грамположительных кокков и некоторых грамотрицательных микроорганизмов [7].

Впоследствии оказалось, что терапевтический потенциал цефалоспорина C ограничен, что стимулировало поиск новых, более эффективных соединений. В 1962 году была установлена химическая структура цефалоспориновых антибиотиков — 7-аминоцефалоспорановая кислота [7]. В том же году в клиническую практику был внедрён первый антибиотик класса цефалоспоринов — цефалоридин, активный преимущественно против грамположительных кокков [7].

Основу структуры цефалоспоринов составляет бициклическое ядро, состоящее из шестичленного дигидротиазинового кольца, конденсированного с β-лактамным кольцом. Два атома углерода в положениях C3 и C7 предоставляют широкие возможности для введения вариабельных боковых цепей, что позволяет расширять спектр антибактериальной активности и повышать стабильность молекулы к действию β-лактамаз [8].

Показания к применению препаратов каждого из пяти поколений определяются особенностями их антимикробной активности и фармакокинетическими характеристиками. Различия в активности связаны со степенью сродства к пенициллинсвязывающим белкам. Цефалоспорины демонстрируют более широкий спектр активности по сравнению со стандартными пенициллинами, однако также подвержены гидролизу β-лактамазами [8].

Сравнительная оценка цефалоспоринов в зависимости от поколения

В настоящее время выделяют пять поколений цефалоспоринов, различающихся временем внедрения в практику и спектром антимикробной активности. С I по IV поколение происходит преимущественно расширение спектра действия. Препараты V поколения активны в отношении «проблемных» возбудителей, в частности метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA).

Цефалоспорины подразделяются на парентеральные и пероральные [9].

К парентеральным цефалоспоринам I поколения относятся цефазолин и цефалотин, к пероральным — цефалексин и цефадроксил. В настоящее время они характеризуются узким спектром активности, направленным главным образом против грамположительных кокков. Не активны в отношении MRSA, энтерококков и листерий [1].

Цефазолин демонстрирует эффективность при лечении эндокардита, катетер-ассоциированных инфекций, инфекций кожи и мягких тканей, а также инфекций костей и суставов, вызванных метициллин-чувствительным S. aureus. Препараты I поколения часто сравнивают с антистафилококковыми пенициллинами (АСП). Показано, что применение цефазолина ассоциировано с меньшей частотой отмены антибиотика из-за неблагоприятных реакций, особенно со стороны кожи и почек. Однако ввиду низкой проницаемости через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) при инфекциях ЦНС предпочтение следует отдавать АСП [10, 11].

С развитием поколений цефалоспоринов повышается их активность в отношении грамотрицательной флоры (гонококков, менингококков, H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, P. mirabilis, P. vulgaris, Klebsiella spp.).

Цефалоспорины II поколения включают парентеральные цефуроксим, цефамандол, цефокситин и пероральные цефуроксима аксетил, цефаклор. Их преимуществом является повышенная активность против грамотрицательных бактерий: E. coli, H. influenzae, M. catarrhalis, некоторых штаммов клебсиелл, протея (P. mirabilis, P. vulgaris) и других [1].

Препараты демонстрируют активность, сходную с цефазолином, в отношении грамположительных микроорганизмов, таких как Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. [12]. Среди пероральных форм II поколения лидирующее положение занимает цефуроксима аксетил, являющийся пролекарством, которое метаболизируется в кишечнике до активного цефуроксима.

Несмотря на сходный с цефаклором спектр антимикробной активности, цефуроксим демонстрирует более высокую клиническую эффективность против Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. [1, 13]. Кроме того, цефуроксим более активен в отношении Moraxella catarrhalis и Haemophilus spp., поскольку устойчив к гидролизу их β-лактамазами, в то время как цефаклор подвержен деградации под действием этих ферментов. Как и цефалоспорины I поколения, препараты II поколения не активны против MRSA, P. aeruginosa, Serratia marcescens, Providencia, Morganella, Acinetobacter spp., а также большинства анаэробов [13, 14].

Цефалоспорины III поколения относятся к числу наиболее часто используемых в клинической практике. К парентеральным представителям относятся цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон; к пероральным — цефиксим, цефдиторен, цефтибутен.

Их основная антимикробная активность направлена против грамотрицательной флоры, резистентной к цефалоспоринам I и II поколений, однако они менее активны в отношении некоторых грамположительных бактерий, таких как Streptococcus и Staphylococcus spp., а также обладают низкой антианаэробной активностью.

Цефалоспорины III поколения сохраняют чувствительность в отношении пенициллин-чувствительных штаммов S. pneumoniae, что объясняет их широкое применение при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей [11, 15, 16]. Хорошую активность против пневмококков демонстрируют цефотаксим и цефтриаксон [17].

Два представителя III поколения — цефоперазон и цефтазидим — проявляют активность в отношении Pseudomonas aeruginosa, что не характерно для предыдущих поколений [18].

Применение цефалоспоринов III поколения для лечения инфекций, вызванных бактериями, продуцирующими β-лактамазы AmpC (например, Enterobacter spp. и K. aerogenes), не рекомендуется из-за потенциальной индукции резистентности. Тем не менее, имеются данные об их сопоставимой клинической эффективности с цефалоспоринами IV поколения или карбапенемами, которые обычно назначаются при таких инфекциях [19].

Цефтриаксон (в комбинации с азитромицином) рассматривается в качестве препарата первой линии для лечения гонореи [20]. Цефалоспорины III поколения широко используются при лечении менингита благодаря способности проникать через ГЭБ. Они являются препаратами выбора для профилактики спонтанного бактериального перитонита, хотя в последнее время появляются данные о снижении их эффективности [15, 21].

Цефотаксим характеризуется широким терапевтическим индексом, хорошим проникновением в спинномозговую жидкость и более низким риском нефротоксичности, в связи с чем он является наиболее часто применяемым цефалоспорином III поколения при раннем неонатальном сепсисе [8, 22].

Цефалоспорины IV поколения (цефепим, цефпиром) сочетают спектр действия своих предшественников. Они сохраняют активность в отношении грамотрицательных бактерий, включая семейство Enterobacteriaceae и P. aeruginosa, в том числе штаммы, резистентные к цефалоспоринам III поколения. Данное преимущество обусловлено более высоким сродством к пенициллинсвязывающим белкам и особенностями структуры молекулы: одновременным присутствием отрицательного и положительного зарядов, что облегчает проникновение через наружную мембрану грамотрицательных бактерий [23].

Кроме того, цефалоспорины IV поколения обладают улучшенной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов (цефпиром превосходит цефепим), однако остаются неактивными против MRSA и энтерококков [23].

Препараты V поколения были разработаны специально для борьбы со штаммами бактерий, обладающими МЛУ. К ним относятся цефтобипрол, цефтаролин, цефтолозан. Цефтобипрол, применяемый для лечения внебольничной пневмонии, эффективен против MRSA. Цефтолозан в комбинации с ингибитором β-лактамаз тазобактамом (цефтолозан/тазобактам) широко используется для лечения инфекций, вызванных карбапенем-резистентными Enterobacterales и P. aeruginosa. Цефтаролин активен в отношении MRSA и других β-лактамаз-продуцирующих микроорганизмов, включая пенициллин-резистентные стрептококки и β-лактамазопродуцирующие Enterococcus faecalis. Цефтаролин неэффективен против Pseudomonas aeruginosa [24].

Цефидерокол

Среди новых цефалоспоринов выделяется цефидерокол, одобренный FDA в октябре 2019 года для лечения осложнённых инфекций мочевыводящих путей, а в сентябре 2020 года — для терапии нозокомиальной пневмонии, ассоциированной с искусственной вентиляцией лёгких. Цефидерокол является первым цефалоспорином-сидерофором, предназначенным для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями с МЛУ, включая карбапенем-резистентные Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Burkholderia spp., S. maltophilia и Elizabethkingia meningoseptica. В отношении грамположительных кокков и анаэробов цефидерокол клинически незначим [25–28].

Молекула цефидерокола состоит из боковой цепи в положении C-7, идентичной таковой у цефтазидима, и боковой цепи в положении C-3, сходной с цефепимом, но содержащей хлоркатехольный фрагмент на конце, который обеспечивает хелатирование трёхвалентного железа, превращая антибиотик в сидерофор (греч. переносчик железа). Сидерофоры представляют собой хелаторы трёхвалентного железа, участвующие в его транспорте внутрь бактериальной клетки. Железо является эссенциальным микроэлементом, необходимым для жизнедеятельности бактерий. В ходе инфекционного процесса врождённый иммунитет активирует механизмы, ограничивающие доступность железа для патогенов. В условиях дефицита железа бактерии усиливают его транспорт, в том числе в виде комплекса цефидерокол-железо.

Уникальная химическая структура и механизм проникновения обеспечивают цефидероколу устойчивость к основным механизмам антибиотикорезистентности, включая потерю пориновых каналов, сверхэкспрессию эффлюксных насосов и инактивацию β-лактамазами.

Активность цефидерокола в отношении металло-β-лактамаз представляет особый интерес, поскольку на сегодняшний день не существует других β-лактамных антибиотиков, активных против карбапенемаз, продуцируемых Enterobacterales или неферментирующими микроорганизмами [25–29]. Вместе с тем, несмотря на преимущества механизма действия, уже зарегистрированы случаи развития резистентности к цефидероколу. В исследовании Karakonstantis S. et al. (2022 г.) были идентифицированы механизмы резистентности, включающие мутации, влияющие на мишень (PBP-3), а также мутации, изменяющие экспрессию генов-рецепторов для цефидерокола (чаще всего затрагиваются гены cirA и fiu у Enterobacterales, piuA и piuD у P. aeruginosa, pirA и piuA у A. baumannii) [30–35].

Несмотря на высокую активность в отношении большинства β-лактамаз, отмечена сниженная эффективность против некоторых специфических ферментов (NDM, OXA-427) [30–35].

Фармакокинетика

Цефалоспорины подразделяются на препараты с типичной и атипичной фармакокинетикой. Типичная фармакокинетика предполагает плохое всасывание в ЖКТ, хорошее проникновение в ткани, короткий период полувыведения (1–2 часа), отсутствие метаболизма в печени и выведение в неизмененном виде с мочой [1, 9, 14].

Атипичная фармакокинетика характерна для пероральных цефалоспоринов и отличается быстрым и полным всасыванием, хотя приём пищи обычно замедляет абсорбцию. Исключением является цефуроксима аксетил, для которого пища способствует биотрансформации пролекарства в активную форму. Цефалоспорины III поколения хорошо проникают через ГЭБ, что обусловливает их применение при менингитах.

К препаратам с длительным периодом полувыведения (3–4 часа) относятся цефиксим и цефтибутен. Наибольший период полувыведения характерен для цефтриаксона — от 6,5 до 8 часов. Атипичный путь экскреции наблюдается у цефоперазона и цефтриаксона, которые выводятся с желчью в количестве до 70 и 40% соответственно [1, 9, 14, 36].

Нежелательные реакции

Цефалоспорины характеризуются низким профилем токсичности и, как правило, хорошо переносятся. Большинство нежелательных реакций являются дозозависимыми. К ним относятся аллергические реакции (включая синдром Стивенса-Джонсона), встречающиеся реже, чем при применении пенициллинов. В частности, цефазолин может быть альтернативой у пациентов с аллергией на пенициллины. Считается, что перекрёстная реактивность обусловлена общей боковой цепью R1, которая отсутствует у цефазолина. Исследование Norvell M.R. et al. (2023 г.) показало, что использование цефазолина для периоперационной антибиотикопрофилактики при тотальном эндопротезировании суставов у пациентов с аллергией на β-лактамы ассоциировано со снижением частоты послеоперационных инфекций области хирургического вмешательства по сравнению с клиндамицином/ванкомицином, обычно назначаемыми в качестве альтернативы [37, 38].

Описано развитие коагулопатий на фоне применения цефамандола, цефотетана, цефоперазона. Ключевым фактором в патогенезе коагулопатии считается наличие N-метилтиотетразольной (NMTT) боковой цепи, которая ингибирует витамин K-зависимое карбоксилирование, что приводит к нарушению синтеза факторов свёртывания. Цефотаксим реже вызывает коагулопатии [15, 39, 40].

Благодаря наличию метилтиотетразольного фрагмента цефамандол, цефметазол, цефотетан и цефоперазон способны ингибировать альдегиддегидрогеназу, что может привести к развитию дисульфирамоподобной реакции [15, 39–42].

Применение цефепима может ассоциироваться с нейротоксичностью, проявляющейся спутанностью сознания, делирием, миоклонусом и судорогами. Предполагается, что это связано со способностью препарата проникать через ГЭБ и конкурентно взаимодействовать с рецепторами γ-аминомасляной кислоты [15, 39–43]. Описаны случаи развития нейтропении [44]. Для цефалоспоринов II, III и IV поколений возможно развитие псевдомембранозного колита, ассоциированного с Clostridioides difficile. Нефротоксичность наиболее выражена у препаратов V поколения [15, 39].

Заключение

Цефалоспорины занимают важное место в лечении бактериальных инфекций у пациентов всех возрастных групп, включая инфекции, вызванные «проблемными» возбудителями. Благоприятные фармакокинетические параметры и низкий риск нежелательных реакций обусловили их широкое применение в клинической практике, особенно в условиях многопрофильных стационаров.

В последние годы в арсенал клиницистов США и Европы вошёл инновационный цефалоспорин цефидерокол — первый представитель сидерофорных цефалоспоринов, проявивший активность в отношении карбапенем-резистентных и неферментирующих грамотрицательных бактерий с трудно преодолимыми механизмами резистентности. Благодаря уникальной структуре и механизму действия цефидерокол устойчив к основным механизмам антибиотикорезистентности (потеря поринов, эффлюкс, гидролиз β-лактамазами). Тем не менее, уже имеются сообщения о выделении резистентных к цефидероколу штаммов.

Таким образом, с одной стороны, появление новых антибиотиков открывает оптимистичные перспективы в лечении тяжёлых инфекций, с другой стороны, сообщения о развитии резистентности в первые же годы клинического применения подчёркивают необходимость рационального и взвешенного подхода к использованию любого представителя этого уникального класса лекарственных средств.