Цефтриаксон-индуцированная мочекаменная болезнь, несмотря на повсеместное применение данного антибактериального препарата — нечастое состояние в педиатрической практике, однако, оно не является казуистикой [1]. Ряд авторов описывает достаточно крупные серии наблюдений — 31 пациент (Li N., 2014 г.) и 15 пациентов (Shen X., 2014 г.) [2][3]. В ряде случаев отмена препарата может привести к снижению его концентрации в моче и самостоятельной регрессии процесса, однако, риск формирования агрегации фосфата кальция и цефтриаксона с быстрым формированием конкрементов малой плотности, забивающих мочеточники и приводящих к формированию «каменной дорожки» и обструктивных осложнений — не является ничтожным [4].

На протяжении 10 лет мы наблюдали 4 случая развития цефтриаксон-индуцированной мочекаменной болезни на 629 случаев назначения цефтриаксона (0,63 %). Возраст пациентов составил 4, 7, 11 и 12 лет. Во всех случаях ранее не отмечалась не только мочекаменной болезни, но и каких-либо иных заболеваний почек. Отсутствие конкрементов на начало лечения подтверждалось ультразвуковым исследованием мочевыводящей системы. Срок от начала приёма цефтриаксона до развития клинической симптоматики составил 6,4±1,9 суток. В нашей серии только в одном случае данное состояние имело клинические проявления, в трёх остальных — констатировано асимптоматическое образование конкремента, самостоятельно редуцированное.

Приводим наблюдение пациента с развитием цефтриаксон-индуцированной мочекаменной болезни, осложнённой острым повреждением почек, вызванным двусторонней обструкцией мочеточников.

Пациент Илья Б., 2012 г. р. (12 лет) поступил в клинику 22.12.2023 с картиной осложнённого аппендицита, болен на протяжении 47 часов, ранее за медицинской помощью не обращался. Госпитализирован в экстренном порядке. При поступлении состояние средней тяжести, умеренный эксикоз. В общем анализе крови (22.12.2023): эритроциты (эр) — 4,77*10¹²/л, Нb — 136 г/л; лейкоциты (л) — 11,77*10⁹; тромбоциты (тр) — 163; палочкоядерные нейтрофилы (п) — 4, сегментоядерные нейтрофилы (с) — 84, моноциты (м) — 6, лимфоциты (л) — 6. Оперирован через 2 часа после предоперационной подготовки в объёме аппендэктомии, резекции сальника, санации брюшной полости, дренировании брюшной полости «сигарным» дренажем. В периоперационной антибиотикопрофилактике — амоксиклав 1200 мг внутривенно однократно, согласно принятому протоколу. Послеоперационный клинический диагноз — гангренозный аппендицит, рыхлый инфильтрат. В послеоперационном периоде госпитализирован в реанимационное отделение для интенсивной терапии и наблюдения, назначен цефтриаксон по 1 г 4 р/д внутривенно.

Послеоперационный период без осложнений, однако с медленным восстановлением пассажа кишечника — плохо купируемым парезом кишечника. Дренаж из брюшной полости удалён на 3-и сутки. Лечение в условиях отделения реанимации проведено в течение 6 суток. Переведён в отделение хирургии 28.12.2023. При переводе: состояние удовлетворительное, перистальтика отчётливая, стул самостоятельный. Заживление раны первичное. 31.12.2023 в вечерние часы появились боли в животе, многократная рвота, умеренное снижение диуреза до 0,7 мл/кг/час. Последнее расценено, как гипогидратация на фоне потерь жидкости. В клиническом анализе крови: нарастание воспалительной реакции (см. таблицу). Проводилась инфузионная терапия в объёме 1500 мл/сутки кристаллоидными растворами. Клиническая картина и данные анамнеза не исключали спаечную непроходимость, в связи с чем, выполнена серия рентгенограмм с барием (рис. 1), на которых отмечается удовлетворительный пассаж контраста.

01.01.2024 в утренние часы констатировано ухудшение состояния. Ребёнок вялый. Нарастают отёки. Последняя микция — самостоятельная, небольшим количеством в 7–00, в последующем не мочился, мочи по катетеру 10 мл, констатирована анурия. В биохимическом анализе крови общий белок — 57,0 г/л; альбумин — 32,8 г/л; калий — 6,08 ммоль/л; натрий — 126,4 ммоль/л; хлориды — 91,0 ммоль/л; мочевина — 41,2 ммоль/л; креатинин — 799 ммоль/л; СРБ — 70,9 мг/л (см. таблицу).

Выполнена коагулограмма: АЧТВ — 77,5 (норма 24–35); тромбиновое время — 33,7 с; МНО — 2,83 МЕ (норма 0,8–1,2).

По результатам ультразвукового исследования мочевыводящей системы: почки расположены типично, контуры ровные, чёткие, паренхима повышенной эхогенности, дифференцировка «размыта», утолщена, диффузно неоднородна. Размеры: справа — 110 х 52 мм; паренхима 11–16 мм, слева — 110 х 43 мм; паренхима 16 мм. Чашечно-лоханочная система справа: лоханка 22 мм; чашечки 13 мм, слева лоханка 16 мм, чашечки 9 мм. В чашечках обеих почек гиперэхогенные включения до 5 мм в диаметре, с акустической тенью (см. рис. 2). Область надпочечников без видимых изменений. Мочеточники: правый — 6 мм в диаметре, в н/трети каменная дорожка из малых фрагментов конкрементов 15 мм, левый — 5 мм в диаметре, в 14 мм от лоханочно-мочеточникового соустья визуализируется конкремент 3,5 мм в диаметре, в н/трети каменная дорожка из малых конкрементов 20 мм. Мочевой пузырь: сокращён.

С учётом развития картины острого повреждения почек 3 стадии (снижение рСКФ до <35 мл/мин на 1,73 м² и/или анурия в течение ≥12 часов [5]), принято решение о выполнении экстренной разгрузки почек путём выполнения чрескожной пункционной нефростомии (ЧПНС) с двух сторон дренажами ch № 7 «МИТ» (Россия) под контролем УЗИ.

По дренажам — моча с незначительной примесью крови, под давлением. За первые сутки суммарный диурез 3,2 мл/кг/час. В терапии замена цефтриаксона на цефотаксим в дозировке 1 г 2 р/д внутривенно. Нормализация показателей экскреторной функции почек — через 2 суток (см. таблицу). В последующем, к 6-м суткам — снижение суммарного диуреза до 2,2 мл/кг/час. При контрольном УЗИ почек на 10-е сутки после вмешательства: каменная дорожка в мочеточниках не определяется, в ЧЛК конкременты не определяются. Начата «тренировка» нефростомических дренажей с их временным пережатием. Дренажи удалены на 14–15-е сутки по восстановлении беспрепятственного уретрального диуреза. Выписан домой в удовлетворительном состоянии под наблюдение нефролога и уролога на 17-е сутки.

Окончательный клинический диагноз: мочекаменная болезнь: конкременты мочеточников и лоханок с двух сторон. Обструкция мочеточников в н/трети солевыми сгустками с двух сторон. Острое повреждение почек, 3 стадия. Вторичный калькулёзный пиелонефрит двухсторонний. Гангренозно-перфоративный аппендицит, рыхлый инфильтрат от 22.12.2023.

Предпосылками к образованию цефтриаксон-индуцированных мочевых конкрементов является элиминация с мочой 67 % препарата [1]. Образование осадка из кальциевых солей цефтриаксона хорошо изучено in vitro с раствором хлорида кальция в дистиллированной воде, однако механизм образования остаётся до конца не ясным. Предпосылкой является высокая скорость агрегации осадка кальциевой соли цефтриаксона [6].

Практически все авторы отмечают развитие цефтриаксон-индуцированной мочекаменной болезни у пациентов без какого-либо анамнеза, связанного с мочекаменной болезнью, и вообще без патологии органов мочевыводящей системы [1][3][7].

Срок формирования конкрементов может быть различен. Отмечены случаи формирования конкремента на 3–5 день приёма препарата, при этом дозировка и кратность приёма не были завышены [1]. Lin H. (2020 г.) отмечал начало обструктивных явлений через 10 часов — 3 суток приёма, однако дозировка была максимально допустимой с учётом возраста [7]. Li N. (2014 г.) указывает средний срок развития обструкции 5,2 суток и среднюю дозировку 86,7 мг/кг/сутки [2]. Опубликованы и иные данные — Zhang Y. (2016 г.), проводя анализ 31 исследования, включающего 161 пациента, указал, что из 49 пациентов с известной дозировкой только у 8 она была в пределах рекомендуемой и у 41 существенно завышена [8]. Эти данные согласуются с мнением Mohkam M. (2007 г.), который указывал, что при дозировке 100 мг/кг/сутки нефролитиаз, ассоциированный с цефтриаксоном, формируется у 8,3 % детей, а при дозировке 75 мг/кг/сутки только у 1,4 % [9].

Представляет интерес анализ конкрементов, полученных от пациентов и в искусственной экспериментальной среде. Плотность цефтриаксон-индуцированных конкрементов, как правило, невысока и составляет 423±122 мг/см³, что существенно ниже плотности оксалата кальция — 1274±95 и фосфата кальция — 2005±187; по шкале Хаунсфилда их плотность колеблется в диапазоне 190–250 единиц [1]. Инфракрасная спектрометрия демонстрирует преобладание непосредственно цефтриаксона (90 %) над фосфатом кальция (10 %) [9]. Данные положения находят своё подтверждение не только в лабораторной и клинической практике, но и в эксперименте на животных [8].

Двухсторонний процесс характерен для данной формы мочекаменной болезни и составляет до 60 % случаев [1]. Другие авторы отмечают практически всегда двухсторонний процесс, так Lin H. (2020) в когорте из 15 пациентов у всех отмечал билатеральную обструкцию [7].

Наиболее рациональной тактикой принято считать установку стента на фоне обструкции [1]. Однако существует мнение о невозможности установки стента и необходимости использования более жёсткого наружного мочеточникового катетера — Lin H. (2020 г.). Автор применял его в своей когорте из 15 пациентов наравне с мочеточниковым стентом [7]. Chauhan V. S. (2015 г.), наоборот, предпочитал дренирование жёстким наружным катетером, обосновывая выбор малой продолжительностью дренирования, в его исследовании необходимый срок не превышал 5–7 дней [10]. Li N. (2014 г.) из 31 анализируемого пациента был вынужден прибегнуть к стентированию у 21 пациента. При этом, в 9 случаях имела успех консервативная терапия (спазмолитики, ощелачивание мочи, антибактериальная и гормональная терапия), в 1 — потребовалась контактная уретеролитотрипсия с последующим гемодиализом ввиду невозможности проведения стента или катетера [2]. Характерно, что формирование конкрементов очень малой фракции по типу «песка» существенно снижает эффективность любого варианта литотрипсии [12]. Shen X (2014 г.) в когорте из 15 пациентов, у 9 — выполнял стентирования, у четырёх — катетеризации мочеточников, у одного — чрескожную пункционную нефростомию и у одного пациента — уретеролитотомию [3].

Индуцированная применением цефтриаксона мочекаменная болезнь, отмечается не часто, составляя менее 0,1 % случаев его назначения в урологической практике. Наиболее высокий риск развития цефтриаксон-индуцированной нефропатии отмечается при сочетании ряда неблагоприятных факторов: высокая дозировка, эксикоз, вынужденно низкая активность пациента в послеоперационном периоде. Наиболее опасным осложнением при данной форме уролитиаза является острое повреждение почек, обусловленное быстрым формированием конкрементов с двух сторон в виде «каменой дорожки» в обоих мочеточниках с последующей обструкцией, требующее ургентных мер по её устранению. Наиболее оптимальной тактикой в данных случаях является ЧПНС, что связано с частым затруднением стентирования мочеточника при его обтурации и невозможность проведения дистанционной литотрипсии ввиду малых размеров конкремента и образования солевой взвеси.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов

Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Шорманов И. С. — концепция и дизайн исследования, редактирование; Щедров Д. Н. — ответственность за целостность всех частей статьи, написание текста, выполнение оперативного вмешательства; Жигалов С. А. — редактирование, сбор и обработка материала; Гарова Д. Ю. — редактирование, сбор и обработка материала; Соколов С. В. — редактирование, сбор и обработка материала, участие в оперативном вмешательстве; Бабунина Е. Н. — сбор и обработка материала.

Финансирование

Работа выполнялась без спонсорской поддержки.

Conflict of interests

The authors declare no conflict of interest.

Authors’ participation

All the authors made a significant contribution to the preparation of the work, read and approved the final version of the article before publication. Shormanov IS — concept and design of the study, editing; Shchedrov DN — responsibility for the integrity of all parts of the article, writing the text, performing surgery; Zhigalov SA — editing, collection and processing of the material; Garova DYu — editing, collection and processing of the material; Sokolov SV — editing, collection and processing of the material, participation in surgical intervention; Babunina EN — collection and processing of the material.

Financing

The work was carried out without sponsorship.