Гипофосфатемический рахит (фосфат-диабет; англ. Hypophosphatemic Rickets; HPR) — совокупность орфанных генетических заболеваний из группы первичных (наследственных) тубулопатий, характеризующихся дефектом реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах почек, проявляющихся гиперфосфатурией, гипофосфатемией и выраженными рахитическими изменениями, резистентными к обычным дозам витамина D [1-3]. Распространённость HPR составляет примерно 1 на 20 000 новорождённых [4]. Первое сообщение о рахите, устойчивом к витамину D, сделано Albright F., Butler M.A., Bloomberg E. в 1937 году [5]. На сегодняшний день известны следующие формы HPR [1][2]:

Гипофосфатемический рахит, связанный с Х-хромосомой (англ. X-linked Hypophosphatemic Rickets; XHPR), является наиболее распространённой формой HPR [1][2][6]. При XHPR мутации в локусе Хр22.1 в гене PHEX, кодирующем синтез фосфат-регулирующей гомологичной эндопептидазы (англ. phosphateregulating endopeptidase homolog, X-linked), приводят к нарушению протеолиза фактора роста фибробластов-23 (англ. Fibroblast Growth Factor 23; FGF23) [1][7][8]. Формирующийся избыток FGF23 обуславливает редукцию натрий-фосфатных котранспортёров (англ. sodium-phosphate cotransporter 2a; NaPi-2a), следствием чего является угнетение реабсорбции фосфатов и развитие гиперфосфатурии и гипофосфатемии (менее 0,8 ммоль/л) [1][3][6-8]. Активность щелочной фосфатазы повышается, кальций сыворотки, креатинин, pH остаются в норме, уровень паратгормона нормальный или незначительно повышен [1][6]. Также избыток FGF23 подавляет экспрессию 1-α-гидроксилазы с последующей супрессией циркулирующего 1,25(OH)2D3 и, таким образом, косвенно ингибирует всасывание фосфатов в кишечнике [1][6][8].

Описанные молекулярно-генетические, биохимические изменения при XHPR приводят к нарушению минерализации костной ткани (остеомаляции), хрящевой ткани, в том числе хрящевой пластинки роста (зоны роста, эпифизарной пластинки) и, как следствие, к низкому росту, деформациям скелета, значительно более выраженным в наиболее нагружаемых его частях, то есть в нижних конечностях [2][4][6][9]. Стандартная терапия XHPR основана на одновременном назначении неорганических фосфатов и активных форм витамина D [1][7]. Однако оптимальные дозы фосфатов и препаратов 1,25(OH)2D3 не определены, существует риск развития витамин D3-обусловленного нефрокальциноза [1][10]. Реализация стандартного медикаментозного лечения не предотвращает и не устраняет остеомаляцию, наличие которой является предпосылкой для возникновения и прогрессирования костных деформаций [1][6][11][12]. Данные, доказывающие замедление прогрессирования деформаций нижних конечностей при XHPR под влиянием терапии фосфатами и активными формами витамина D, отсутствуют [6]. Поэтому, совершенствование хирургических способов коррекции деформаций и контроля их прогрессирования у страдающих XHPR пациентов является актуальной.

Основной проблемой оперативного лечения рассматриваемой патологии явилась высокая частота осложнений вообще и рецидивов деформаций в частности, что побудило авторов к поиску предикторов рецидивов деформаций и путей решения данной проблемы [7][13]. По мнению большинства специалистов, высокий риск рецидива деформаций имеет место при выполнении корригирующих хирургических вмешательств на конечностях в период активности эпифизарных пластинок [6][7][13]. Однако при существенном прогрессировании деформаций, выраженном их характере и связанной с ними угрозой необратимых последствий для суставов выполнение ортопедических коррекций при незавершённом росте после междисциплинарных обсуждений считается оправданным [7]. Большое значение имеет не только срок операции, но и избранная технология коррекции. Результаты одномерного анализа пропорционального риска рецидива по Коксу показали, что постепенная коррекция с помощью гемиэпифизиодеза значительно увеличивала скорректированный коэффициент риска рецидива деформации — в 7,0 раз (р = 0,03) [13]. Таким образом, гемиэпифизиодез рассматривается как значимый прогностический фактор рецидива деформаций при гипофосфатемическом рахите. По данным специалистов Федерального государственного учреждения «Российский научный центр "Восстановительная травматология и ортопедия" им. академика Г. А. Илизарова Росмедтехнологий» при оперативном лечении деформаций голени и бедра с применением только чрескостного остеосинтеза у 62 больных витамин D-резистентным рахитом в возрасте от 4 до 38 лет осложнения, требующие повторной оперативной коррекции оси конечности, имели место у 95% пациентов [14]. По результатам другого, более позднего исследования, также исходящего из вышеупомянутого научного центра им. академика Г. А. Илизарова, применение комбинированного остеосинтеза — фиксатором Илизарова с гибким интрамедуллярным гвоздём (FIN) с гидроксиапатитным биоактивным покрытием — позволило значительно сократить продолжительность внешней фиксации и уменьшить количество осложнений [15]. При этом рецидивирующих деформаций в частях кости, укреплённых интрамедуллярными гвоздями, авторы не наблюдали [15].

Следует отметить, что большая часть посвящённых XHPR исследований обладает недостаточной статистической мощностью и уровнем достоверности заключений для создания рекомендаций приемлемой силы. Это делает необходимым дальнейшее пристальное изучение различных аспектов XHPR с подробным протоколированием ближайших и отдалённых результатов лечения всех пациентов с данной патологией с целью обобщения в рамках систематических обзоров и формирования достаточно обоснованных, детальных клинических рекомендаций.

Целью исследования явилось изучение эффективности и безопасности этапного оперативного лечения, включающего остеотомии, последовательный чрескостный и внутрикостный блокирующий остеосинтез-армирование, у пациента с завершённым ростом, страдающего X-сцепленной доминантной формой гипофосфатемического рахита.

Материалом для данного исследования явилось редкое клиническое наблюдение, а именно пациент Б., который родился 1.03.87. от второй беременности и вторых родов кесаревым сечением. Старший брат здоров. Мама имела низкий рост и варусные деформации нижних конечностей, причина которых не была своевременно уточнена.

Заболевание у мальчика манифестировало в возрасте 1 года и 2 месяцев деформациями нижних конечностей, которые быстро прогрессировали, несмотря на проведение профилактики рахита обычными дозами витамина D. У ребёнка неоднократно возникали воспалительные изменения в области зубов на фоне дефектов эмали и множественного кариеса. В целом ему до 3-летнего возраста удалили 10 зубов по поводу гнойных осложнений.

В 1 год и 7 месяцев в клинике детских болезней ЯГМИ (на базе детской клинической больницы №1, Ярославль) ребёнку впервые был установлен диагноз — фосфат-диабет. Назначено стандартное консервативное лечение с применением фосфатов и активных форм витамина D. Для верификации и детализации диагноза, а также возможной коррекции схемы лечения мальчика направили в клинику наследственных и врождённых заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии им. Ю. Е. Вельтищева, где на основе углублённого обследования был детализирован диагноз — гипофосфатемический рахит, связанный с Х-хромосомой (XHPR, болезнь Олбрайта-Батлера-Блумберга). В этом НИИ мальчик дважды в год получал стационарное консервативное лечение до 8-летнего возраста, а далее продолжил наблюдаться и лечиться в клинике детских болезней ЯГМА.

Однако, несмотря на пунктуальную реализацию стандартного консервативного лечения, имело место существенное прогрессирование деформаций, что явилось основанием для их хирургической коррекции. В возрастном диапазоне от 9 до 15 лет в ортопедическом отделении клиники детской хирургии ЯГМА на фоне консервативного лечения пациенту были выполнены 15 последовательных корригирующих операций на нижних конечностях: 14 — остеотомии сегментов нижних конечностей и этапные коррекции их деформаций в условиях чрескостного остеосинтеза; 1 (завершающая) — остеотомии правой голени, одномоментная ортопедическая коррекция и остеосинтез правой большеберцовой кости неблокируемым стержнем. В дальнейшем стержень перфорировал кость, мягкие ткани и был удалён. Остеомиелит, несращения, венозные тромбоэмболические осложнения на протяжении длительного периода лечения не возникли. Имели место рецидивы и прогрессирование деформаций в условиях незавершённого роста.

В 2008 году в возрасте 21 год больной Б. обратился на кафедру травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии ЯГМА (на базе Городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. Н. В. Соловьева, Ярославль) с жалобами на выраженные боли при опоре на ноги в области обоих коленных суставов, преимущественно их наружных отделов, и в области правого голеностопного сустава, невозможность ходьбы, значительные деформации ног. Больной с трудом передвигался с помощью двух костылей, совершая одновременный перенос обеих нижних конечностей и сокращая период опоры на них. Рост пациента на тот момент времени был 141 см.

При физикальном обследовании определены многоплоскостные мультиапикальные деформации костей нижних конечностей, неравенство длин нижних конечностей и их сегментов (см. рис. 1). При этом правая голень была короче левой на 4,0 см, а левое бедро короче правого на 3,0 см. Имела место выраженная медиальная нестабильность обоих коленных суставов. Активные и пассивные движения в правом голеностопном суставе были резко ограничены и болезненны.

Были выполнены стандартные рентгенограммы отдельных сегментов нижних конечностей в прямой и боковой проекциях и с помощью двух соединённых рентгеновских кассет с плёнками 30×40 см получено рентгеновское изображение полностью обеих нижних конечностей и таза в прямой проекции (аналог телерентгенографии). На рентгенограммах деформированных костей нижних конечностей выявлены признаки остеомаляции, зоны перестройки Лоозера, остеоартритические изменения в области тазобедренных, коленных, голеностопных суставов, отсутствие зон роста. Для детальной оценки деформаций и решения задач предоперационного планирования были определены и документированы следующие параметры [4][13][16][17]:

Для интегральной оценки качества жизни самим пациентом в динамике использовали хорошо себя зарекомендовавший генерический опросник SF-36, включающий нижеследующие показатели.

Сводные данные о вышеуказанных показателях приведены в таблице 2.

С 2008 по 2015 годы в клинике травматологии и ортопедии ЯГМА-ЯГМУ на базе больницы им. Н. В. Соловьева пациенту в возрастном диапазоне 21–28 лет были выполнены 11 реконструктивно-пластических операций (РПО) на нижних конечностях (д. м. н. Литвинов И.И.). Между этапами РПО делали перерывы на обучение пациента в техническом ВУЗе, который он успешно окончил параллельно с завершением ортопедических коррекций, получив высшее инженерно-экономическое образование.

На обеих бедренных костях были произведены двойные остеотомии, одномоментные коррекции деформаций в трёх плоскостях, удлинения и внутрикостные блокирующие остеосинтезы — армирование. При этом разница в длине бедренных костей скорректирована в процессе их деангуляции за счёт большего удлинения левой бедренной кости в сравнении с правой (см. рис. 2).

От полной коррекции варусной деформации проксимальных отделов бедренных костей воздержались, так как полная коррекция Coxa vara могла привести к существенному увеличению нагрузки на патологически измененные тазобедренные суставы из-за уменьшения в результате вальгизации расстояния между центром ротации (центром головки бедра) и линией действия силы пельвио-трохантерных (отводящих) мышц, то есть уменьшения плеча силы данных мышц относительно центра ротации и, следовательно, компенсаторного пропорционального увеличения их напряжения (модуля силы) для поддержания равенства модуля момента силы пельвио-трохантерных мышц и модуля момента силы тяжести пациента относительно центра ротации с целью сохранения баланса (равновесия) при опоре на одну ногу [17].

Коррекции деформаций и интрамедуллярное армирование костей голени производили этапно с помощью остеотомий большеберцовых костей (слева — тройной, справа — двойной) и малоберцовых костей, применяя шарнирные аппараты Илизарова и последующую имплантацию блокируемых стержней (см. рис. 3 и 4).

При этом на правой голени кроме деротации, деангуляции и коррекции смещений по ширине с помощью шарнирного аппарата Илизарова для полного уравнивания длин голеней выполнили дистракцию большеберцовой кости на стержне по известной технологии [18]. Из-за недостаточности сформировавшегося дистракционного регенерата произвели костную аутопластику в зоне остеотомии в нижней трети правой большеберцовой кости (рис. 5).

Также с помощью тибиального блокируемого стержня произвели закрытый артродез правого голеностопного сустава ввиду его выраженных артритических изменений, сопровождавшихся сильной болью в области данного сустава при опоре на ногу (рис. 5).

Все четыре интрамедуллярные конструкции были блокированы винтами в статическом варианте и динамизацию их не производили, за исключением удаления двух проксимальных винтов из левой голени вследствие локального дискомфорта.

Инфекционных осложнений, несращений, тромбозов вен нижних конечностей у пациента Б. не было. Неравенство длин нижних конечностей и их сегментов скорректировано до 0,5 см, достигнуто существенное улучшение параметров взаимодействия механических и анатомических осей и суставов нижних конечностей (см. рис. 6, табл. 1). Рост пациента увеличен на 8 см. Пациент стал ходить без костылей, не испытывая прежних болевых ощущений.

Согласно плану наблюдения пациент был осмотрен в возрасте 32 лет, то есть через 4 года после завершения коррекций деформаций, интрамедуллярного остеосинтеза и армирования костей нижних конечностей (рис. 7). Он ходил без хромоты, без средств дополнительной опоры. Сохранялись жалобы на умеренную стартовую боль в среднем отделе правой стопы продолжительностью до 5 минут. При этом пациент осуществлял ежедневную двигательную активность в объёме от 11 до 15 тысяч шагов в день, в некоторые дни — до 25 тысяч шагов. Пациент женился и занимается воспитанием троих здоровых сыновей, выполняет аналитическую работу в соответствии с приобретёнными профессиональными компетенциями, материально обеспечивает семью из 5 человек. При клиническом и рентгенологическом тестировании данных за рецидив деформаций не получено (см. рис. 7 и 8).

Пациент был вновь осмотрен в возрасте 36 лет, то есть через 8 лет после завершения коррекций деформаций, интрамедуллярного остеосинтеза-армирования костей нижних конечностей. Признаков рецидива деформаций выявлено не было. Пациенту предложили оценить качество своей жизни согласно генерического опросника SF-36. Данная оценка показала существенное улучшение базовых составляющих качества жизни в сравнении с состоянием перед началом коррекции деформаций нижних конечностей: показателей физического компонента здоровья — в 1,5-3,1 раза; показателей психологического компонента здоровья — в 1,4-2,6 раза (см. табл. 2). При этом в своих оценках пациент уверенно приравнивает себя к физически и психологически здоровым счастливым людям.

Таким образом, хирургическое лечение тяжёлых многоплоскостных мультиапикальных деформаций, неравенства длин костей нижних конечностей на фоне остеомаляции у пациента с завершённым ростом, страдающего X-сцепленной доминантной формой гипофосфатемического рахита, позволило получить хорошую коррекцию, отсутствие рецидивов деформаций и других осложнений при длительном сроке наблюдения, а также значительное улучшение всех составляющих качества жизни. Это говорит о высокой эффективности избранного ортопедического подхода.

Актуальной задачей современной медицины является недопущение появления подобных тяжёлых деформаций с помощью лечения, построенного на глубоком анализе молекулярно-генетических механизмов болезни и воздействующего на центральные звенья её патогенеза для прерывания цепи процессов, приводящих к формированию патологического фенотипа. Можно предположить, что одним из путей реализации этой задачи при XHPR и других связанных с FGF23 состояниях (аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит, аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит, фиброзная остеодисплазия, индуцированная опухолью остеомаляция) станет своевременное применение препарата буросумаб — рекомбинантного человеческого моноклонального антитела IgG1, которое подавляет активность FGF23 [7][8]. Ещё большие перспективы в будущем открывает этиотропный генотерапевтический подход — коррекция мутаций, являющихся причинами развития наследственных заболеваний, путём использования, например, системы CRISPR/Cas9 [19].

Адекватное, основанное на современных достоверных научных данных медикаментозное лечение гипофосфатемического рахита и оптимальные по технологии хирургические вмешательства могут обеспечить стойкие благоприятные результаты и достойное качество жизни в социуме всему контингенту страдающих данной патологией пациентов. Несомненную, на наш взгляд, перспективу будут иметь специализированные отделения для таких больных и специально подготовленные по данной проблеме хирурги-ортопеды [20].

Наш опыт свидетельствует о высокой эффективности и безопасности этапного хирургического лечения с использованием остеотомий, чрескостного и внутрикостного блокирующего остеосинтеза˗армирования для коррекции выраженных многоплоскостных мультиапикальных деформаций, неравенства длин костей нижних конечностей на фоне остеомаляции у пациента с завершённым ростом, страдающего X-сцепленной доминантной формой гипофосфатемического рахита.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов

Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Литвинов И.И. — общая концепция и дизайн исследования, обследование пациентов, ответственность за целостность всех частей статьи, редактирование текста; Бландинский В.Ф. — разработка дизайна исследования, статистическая обработка данных, написание текста статьи; Савгачев В.В. — статистическая обработка материала, редактирование текста.

Финансирование

Работа выполнялась без спонсорской поддержки.

Conflict of interests

The authors declare no conflict of interest.

Authors’ participation

All authors made a significant contribution to the preparation of the work, read and approved the final version of the article before publication. Litvinov II — general concept and design of the study, examination of patients, responsibility for the integrity of all parts of the article, text editing; Blandinskij VF — development of research design, statistical data processing, writing the text of the article; Savgachev VV — statistical processing of the material, text editing.

Financing

The work was carried out without sponsorship.