Эндокринная терапия рака молочной железы (РМЖ) остаётся приоритетной по эффективности системной терапией женщин, страдающих эстрогенположительным РМЖ [1][2].

Тамоксифен, как антиэстрогенный препарат, применяется у пациентов с эстрогенположительным РМЖ с 1977 г. Кроме того, было доказано, что адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет эффективна и может снизить частоту рецидивов и частоту смерти [3]. Одновременно исследование ATLAS [4] и исследование aTTom [5] показали, что продолжение лечения тамоксифеном в течение 10 и более лет продемонстрировало преимущество предшествующей терапии для повышения общей выживаемости (ОВ), в сравнении с применением в течение 5 и менее лет. Эти результаты соответствуют результатам других исследований: CRC [6], SBCCG [7], ECOG [8] и Delozier T et al. [9].

Торемифен, как и тамоксифен, является одним из антиэстрогеновых препаратов и связывается с эстрогеновыми рецепторами [10][11]. Предыдущие исследования показали, что существенной разницы между применением в течение 5 лет тамоксифена и торемифена для пациентов не было [10][12].

Ингибиторы ароматазы, включающие анастрозол, летрозол и эксеместан, применяют в лечении женщин в постменопаузе с ранней стадией (англ. early-stage breast cancer) эстрогенположительного и/или прогестеронположительного РМЖ [1][13][14]. Исследование ATAC [15] и исследование BIG 1–98 [16] показали большую эффективность и безопасность монотерапии анастрозолом и летрозолом в сравнении с тамоксифеном у женщин в постменопаузе с ранней стадией эстрогенположительного и/или прогестеронположительного РМЖ. Сравнение эксеместана и анастрозола в качестве 5-летней адъювантной монотерапии в исследовании MA. 27 не выявило превосходства по результатам лечения РМЖ [17]. Клиническое исследование FACE [18] продемонстрировало одинаковую эффективность при лечении больных летрозолом и анастрозолом.

Однако в опубликованных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), посвящённых адъювантной гормонотерапии ранней стадии РМЖ, могут быть выбраны как разные схемы лечения, так и разные препараты сравнения, что затрудняет выбор наиболее эффективной гормональной терапии ранней стадии РМЖ в реальной клинической практике. Для того, чтобы ответить на вопрос о наиболее эффективном лекарственном препарате (ЛП) для адъювантной гормонотерапии, необходим метаанализ, который объединил бы прямые и косвенные доказательства, сравнил эффективность разных видов гормональной монотерапии, тем самым обеспечил в реальной клинической практике поддержку принятия решений по выбору оптимальной терапии для женщин на ранней стадии эстрогенположительного РМЖ.

В проведённом Yu Z et al. (2017 г.) систематическом обзоре и сетевом метаанализе [19] было показано, что у пациентов, принимавших тамоксифен, максимальную эффективность демонстрировала 10-летняя монотерапия, которая может снизить смертность при ранней стадии РМЖ (ОВ: TАМ 10 лет vs TАМ 5 лет отношение угроз (ОУ): 0,886 (95 % ДИ 0,81-0,96)). У торемифена ОУ 0,95 (95 % ДИ 0,71-1,26), при непрямом сравнении с 5-летним лечением тамоксифеном. Эксеместан и летрозол не показали большей эффективности в отношении анастрозола по ОВ (ОУ: ЭКС vs АНА: 0,93 (95 % ДИ 0,77-1,13), ЛЕТ vs AНА: 0,98 (95 % ДИ 0,82-1,17)). Таким образом, в данном сетевом метаанализе не наблюдалась статистически достоверная разница в эффективности между препаратами сравнения по показателю «общая выживаемость» [19]. Данный сетевой метаанализ имеет несколько ограничений: были объединены исследования разной длительности наблюдения, не все пациенты были в постменопаузальном периоде с эстрогенположительным РМЖ, поэтому его следует интерпретировать с осторожностью.

Таким образом, сегодня существует необходимость ответить на вопрос о наиболее эффективном ЛП для адъювантной монотерапии на ранней стадии эстрогенположительного РМЖ у женщин в постменопаузальном периоде, ранее не получавших гормональную терапию.

Целью настоящей работы стало проведение непрямого сравнения антагонистов эстрогенов и ингибиторов ароматазы, применяемых у женщин в постменопаузальном периоде с ранней стадией эстрогенположительного РМЖ, посредством систематического поиска и отбора транзитивных данных из РКИ и последующего их количественного синтеза в сетевом метаанализе.

Для решения поставленной цели был проведён систематический обзор литературных данных, посвящённых этой теме, с последующей их критической оценкой. По заранее разработанному Плану проведения систематического обзора нами был проведён поиск и отбор имеющихся на момент проведения релевантных РКИ, посвящённых изучению применения адъювантной гормонотерапии на ранней стадии РМЖ.

Показания к применению препаратов сравнения: адъювантная монотерапия на ранней стадии эстрогенположительного (гормоноположительного) рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде, ранее не получавших гормональную терапию.

Популяция пациентов, согласно коду МКБ-10: С50 — злокачественные новообразования молочной железы.

Популяция пациентов, на которых распространяются результаты данного исследования: женщины, находящиеся в постменопаузальном периоде, с вновь диагностированным, на ранней стадии, эстрогенположительным РМЖ, ранее не получавшие гормональную терапию.

Препараты сравнения: в систематический обзор были включены пероральные противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов (гормональная терапия), применяемые для уменьшения активности эстрогенов, к которым относят: антагонисты эстрогенов: тамоксифен и торемифен, ингибиторы ароматазы: анастрозол, летрозол и эксеместан.

Выбор критериев эффективности (исходов). В качестве основного критерия эффективности, демонстрирующего прямую клиническую эффективность гормональной терапии РМЖ для пациентов, был взят показатель общей выживаемости (ОВ; англ. overall survival; OS), который определён как время от момента рандомизации до момента смерти пациента от любой причины. Учитывались все смертельные случаи, в том числе не связанные с РМЖ. В анализ были включены все рандомизированные пациенты.

Систематический поиск и отбор релевантных РКИ производился с учётом определённых ранее показаний к применению ЛП сравнения и оцениваемых исходов согласно рекомендации «Предпочтительные параметры отчётности для систематических обзоров и метаанализа» (англ. Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analysis; PRISMA) [20].

Два исследователя (Белоусов Д. Ю., Чеберда А. Е.) независимо друг от друга проводили поиск, отбор и извлечение данных в двух библиографических базах данных: MEDLINE® [21] (через PubMed) и Кокрейновском регистре контролируемых исследований (Cochrane Control Trials Registry, CENTRAL) [22] на предмет наличия резюме по проведённым РКИ. Разногласия по выбору исследования были решены путём консенсуса.

Язык публикации не являлся критерием отбора найденных работ. Просматривали резюме всех имеющихся исследований, включая библиографии для других значимых публикаций (например, из систематических обзоров и метаанализов). Если одно и то же исследование было опубликовано в разных источниках и использовались примерно одинаковые данные, в анализе применяли только самые последние, крупные или полные РКИ и данные. Мы использовали только полнотекстовые версии научных публикаций. Извлекаемую информацию заносили в специально разработанную электронную базу данных в MS Excel. Пример поисковой стратегии в базе PubMed:

("Tamoxifen"[All Fields] AND ("breast neoplasms"[MeSH Terms] OR ("breast"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "breast neoplasms"[All Fields] OR ("breast"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "breast cancer"[All Fields])) AND ((Clinical Study [ptyp] OR Clinical Trial [ptyp] OR Clinical Trial, Phase III [ptyp] OR Clinical Trial, Phase IV [ptyp] OR Controlled Clinical Trial [ptyp] OR Randomized Controlled Trial [ptyp]) AND "loattrfull text"[sb] AND "humans"[MeSH Terms]) AND "humans"[MeSH Terms] NOT "Observational Study"[ptyp] NOT "advanced"[All Fields] NOT "premenopausal"[All Fields]

По каждой публикации из списка, полученного в результате сформированного поискового запроса, оценивали соответствие её критериям включения и невключения. Применялась следующая схема анализа и проверки соответствия публикации критериям, указанным ниже: • оценка после прочтения названия;

Критерии включения: дизайн исследований: РКИ; стадия РМЖ: первично-операбельный РМЖ (I стадия или ранняя стадия); возраст: ≥ 60 лет; менструальный статус: постменопауза; гормональный статус: эстрогенположительный РМЖ; РКИ должны содержать информацию об основном исходе (критерии эффективности) — общей выживаемости; длительность наблюдения в РКИ: 5 лет; способ введения ЛП: пероральный приём; предшествующая гормональная терапия не проводилась или с момента её отмены прошло более 1 года.

Критерии невключения: дизайн исследований: нерандомизированные проспективные клинические исследования, ретроспективные когортные исследования, литературные обзоры, клинические исследования I и II фазы, исследования фармакокинетики, исследования биодоступности, исследования биоэквивалентности, исследования качества жизни, изучение комплаентности, превентивные исследования, фармакоэкономические исследования, систематические обзоры и метаанализы; другая стадия РМЖ: местно-распространённый (первично-неоперабельный) инвазивный РМЖ, метастатический РМЖ или рецидив болезни, протоковая карцинома in situ; способ введения ЛП: в/м или п/к введение; метод лечения: неоадьювантная гормональная терапия, адъювантная гормональная терапия проводилась в течение ближайшего года, режимы «переключения» (например, с тамоксифена на ингибиторы ароматазы или наоборот), комбинированная гормональная терапия.

По сформированному запросу было найдено 2105 потенциально значимых статей, соответствующих поисковому запросу, для дальнейшего анализа их заголовков и аннотаций. Всего по препарату анастрозол было выявлено 330 статей, по летрозолу — 371, тамоксифену — 1068, торемифену — 63, эксеместану — 273. Как видно из данных, представленных в поэтапной схеме отбора исследований в систематический обзор и сетевой метаанализ по рекомендации PRISMA [20] на рис. 1, для полнотекстового прочтения были отобраны и оценены на их приемлемость критериям включения/невключения 95 публикаций, которые были разделены на две группы: включены в систематический обзор и последующий сетевой метаанализ — 8 РКИ, отклонены авторами — 87 публикаций, так как они соответствовали описанным ранее критериям невключения.

Из отобранных 8 РКИ [10][12][15][17][18][23][24][25] мы извлекли информацию в электронную базу данных в MS Excel, включающую дозировки ЛП сравнения, дизайн клинического исследования, процент больных в менопаузе, процент больных с эстрогенположительным РМЖ, средний возраст пациентов, длительность наблюдения в РКИ (см. табл. 1), а также исходы — общую выживаемость (см. табл. 4).

Как видно из табл. 1, сравниваемые базовые характеристики пациентов с РМЖ на ранней стадии совпадали и могли бы существовать в рамках одного РКИ, то есть они транзитивны, поэтому могут быть перенесены из одного исследования в другое: ЛП сравнения имели одинаковые показания — адъювантная гормональная монотерапия на ранней стадии эстрогенположительного РМЖ, средняя длительность наблюдения — около 5 лет или были отобраны данные за 5 лет наблюдения; средний возраст женщин > 60 лет, количество в менопаузе > 95%.

Для оценки методологического качества отобранных исследований мы использовали методику, разработанную ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России в Методических рекомендациях по проведению сравнительной клинической эффективности и безопасности ЛП [26], в которой в качестве обоснова- чества исследований (выявляется риск возникнония для вынесения оценки используются сведения вения систематической ошибки) в зависимости из вопросников для оценки методологического ка- от их дизайна (см. табл. 2).

Далее мы оценили уровень доказательности данных и методологическое качество отобранных РКИ, в зависимости от их дизайна и риска систематических ошибок (СО) [27]. Уровень доказательности IIa (высокое методологическое качество) присваивается при низком риске всех СО или неопределённом риске одной (любой) СО; уровень IIb (удовлетворительное методологическое качество) — при неопределённом риске двух и более СО; уровень IIc (низкое методологическое качество) — при высоком риске одной и более СО. Результаты оценки методологического качества и уровня доказательности отобранных РКИ показаны в табл. 3.

Методологическое качество включённых в систематический обзор РКИ различалось (табл. 3). Присутствовали два РКИ с низким методологическим качеством (уровнем доказательности IIc), четыре с удовлетворительным (уровнем доказательности IIb) и только два с высоким (уровнем доказательности IIa). Низкое методологическое качество было связано с отсутствием описания в РКИ «ослепления» пациентов и медперсонала в процессе лечения либо с отсутствием «ослепления» лиц, оценивающих эффективность (табл. 2).

По итогам выполненного систематического поиска было обнаружено одно релевантное РКИ, не включённое в ранее опубликованные сетевые метаанализы — Kimura и соавт., 2014 г. [25], что стало обоснованием для проведения собственного количественного синтеза результатов отобранных РКИ. В качестве обобщённой величины эффекта гормональной терапии ранней стадии РМЖ в сопоставляемых выборках мы использовали показатель общей выживаемости. Были отобраны данные по эффективности только по рандомизированным в группы сравнения эстрогенположительным больным из ITT-популяции (англ. intention-to-treat (ITT)). Кроме того, в исследовании IBCSG, 2004 г. [12], общая ITT-популяция больных в группе торемифена была равна 525 чел. и 510 чел. в группе тамоксифена, а включено в анализ только 399 и 374 больных с эстрогенположительным РМЖ соответственно; в исследовании SBCSG, 2007 г. [23], медиана наблюдения составляла 18 лет, но для данного сетевого метаанализа были взяты данные за 5 лет (см. табл. 4).

Непрямое сравнение проводили в программе NetMetaXL версии 1.6.1 [28] на основе программного обеспечения MS Excel, которая обеспечивает интерфейс для проведения метаанализа байесовской сети с использованием WinBUGS. Этот инструмент позволяет подготавливать и вводить данные, устанавливать предположения модели и выполнять сетевой метаанализ, при этом результаты автоматически отображаются в электронной таблице MS Excel.

На рис. 2 показан график допустимых сравнений в сетевом метаанализе. Пациенты общим количеством 25167 человек рандомизированно получали лечение по одной из 6 схем адъювантной гормональной монотерапии РМЖ.

Результаты непрямого сравнения 5-летней общей выживаемости путём проведения сетевого метаанализа показали, что статистически значимая гетерогенность отсутствует (p ≥ 0,10 в тесте χ2), поэтому для обобщения результатов мы использовали модель с фиксированным эффектом [29]. Результаты метаанализа выявили, что отношение шансов (ОШ) больше 1, а доверительный интервал для ОШ включает 1 для всех препаратов сравнения (см. рис. 3).

Данные результаты означают, что не было получено статистически значимых различий в показателях 5-летней общей выживаемости у женщин в постменопаузе с ранней стадией эстрогенположительного РМЖ между ЛП сравнения: анастрозолом, летрозолом, тамоксифеном, торемифеном и эксеместаном.

Для ответа на вопрос о наиболее эффективном ЛП для адъювантной гормонотерапии мы провели систематический обзор РКИ и сетевой метаанализ, в котором объединили и прямые, и непрямые доказательства, сравнили эффективность разных видов адъювантной монотерапии на ранней стадии эстрогенположительного РМЖ у женщин в постменопаузальном периоде, ранее не получавших гормональную терапию. По заранее разработанному Плану проведения систематического обзора нами был проведён поиск и отбор имеющихся на момент проведения РКИ, посвящённых изучению применения адъювантной гормонотерапии на ранней стадии РМЖ. В систематический обзор были включены пероральные антагонисты эстрогенов (тамоксифен, торемифен) и ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, эксеместан). В качестве основного критерия эффективности, демонстрирующего прямую клиническую эффективность гормональной терапии РМЖ для пациентов, мы взяли показатель 5-летней общей выживаемости. В результате информационного поиска было найдено 2105 потенциально значимых статей, из которых было отобрано и оценено на их соответствие критериям включения/невключения 95 статей, а после применения критериев отбора было включено в систематический обзор и последующий сетевой метаанализ 8 РКИ. Методологическое качество включённых в систематический обзор РКИ различалось: присутствовали 2 РКИ с низким методологическим качеством (уровнем доказательности IIc), 4 с удовлетворительным (уровнем доказательности IIb) и только 2 с высоким (уровнем доказательности IIa). Низкое методологическое качество было связано с отсутствием описания в РКИ «ослепления» пациентов и медперсонала в процессе лечения либо с отсутствием «ослепления» лиц, оценивающих эффективность. Сравниваемые базовые характеристики популяции пациентов, лечебных стратегий, режимов дозирования и форм выпуска ЛП принципиально не различались, то есть РКИ были транзитивны. Пациенты общим количеством 25167 человек рандомизированно получали лечение по одной из 6 схем адъювантной гормональной монотерапии РМЖ, а результаты непрямого сравнения 5-летней ОВ путём проведения сетевого метаанализа показали, что статистически значимая гетерогенность отсутствует, поэтому для обобщения результатов мы использовали модель с фиксированным эффектом. Результаты сетевого метаанализа показали, что ОШ больше 1, а ДИ для ОШ включает 1 для всех ЛП сравнения, что говорит об отсутствии статистически значимых различий в 5-летней общей выживаемости у женщин в постменопаузе с ранней стадией эстрогенположительного РМЖ между ЛП сравнения (анастрозол, летрозол, тамоксифен, торемифен и эксеместан).

Основные ограничения данного систематического обзора и сетевого метаанализа связаны с методологическим качеством включённых в систематический обзор РКИ: оно было разным, присутствовали два исследования с низким методологическим качеством (уровнем доказательности IIc), четыре с удовлетворительным (уровнем доказательности IIb) и только два с высоким (уровнем доказательности IIa). Низкое методологическое качество было связано либо с отсутствием информации об «ослеплении» пациентов и медперсонала в процессе исследования, либо с отсутствием информации об «ослеплении» лиц, оценивающих эффективность, что может привести к риску возникновения систематической ошибки в результатах РКИ, что ведёт к ослаблению достоверности при оценке методологического качества проведённого нами сетевого метаанализа.

В результате проведённого систематического обзора и последующего сетевого метаанализа не было получено статистически значимых различий в 5-летней общей выживаемости у женщин в постменопаузе с ранней стадией эстрогенположительного рака молочной железы между лекарственными препаратами сравнения: анастрозолом, летрозолом, тамоксифеном, торемифеном и эксеместаном.

Наше исследование продемонстрировало, что эффективность, выраженная в показателе 5-летней общей выживаемости, между препаратами анастрозол, летрозол, тамоксифен, торемифен или эксеместан сопоставима. Эти выводы позволяют провести сравнительный клинико-экономический анализ для исследуемых лекарственных препаратов, что расширит понимание их фармакоэкономических свойств и обеспечит более надёжное лечение ранней стадии рака молочной железы, с точки зрения как эффективности, так и экономической выгоды.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Белоусов Д. Ю., Чеберда А. Е. — разработка Плана проведения систематического обзора, методологии сетевого метаанализа, поиск публикаций и систематический обзор, анализ и интерпретация результатов, написание текста, редактирование, финальное утверждение рукописи.

Финансирование

Работа выполнялась без спонсорской поддержки.

Conflict of interests

The authors declare no conflict of interest.

Authors’ participation. All authors made a significant contribution to the preparation of the work, read, and approved the final version of the article before publication. Belousov DYu, Cheberda AE — development of the Systematic Review Plan, network meta-analysis methodology, search for publications and systematic review, analysis and interpretation of the results, writing the text, editing, and final approval of the manuscript.

Financing

The work was carried out without sponsorship.