Сахарный диабет (СД) 2-го типа, независимо от других факторов риска, ассоциирован с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Имеются убедительные данные о взаимосвязи гипергликемии и высокой частоты кардиоваскулярных осложнений. Несмотря на большой спектр существующих в настоящее время групп сахароснижающих препаратов, каждая из них в той или иной степени связана с неблагоприятными событиями со стороны сердечно-сосудистой системы. Согласно результатам проведённых клинических исследований, были продемонстрированы кардиопротекторные свойства некоторых препаратов. Их применение, по-видимому, должно базироваться на учёте конкретной клинической ситуации.

Цель работы — анализ безопасности применения агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторов дипептидилпептидазы-4 и ингибиторов натрийглюкозного котранспортера 2-го типа по данным клинических исследований, опубликованных в научной литературе.

Согласно современным алгоритмам терапии СД, возможно использовать для лечения этого заболевания аГПП-1, являющиеся стимулятором β-клеток поджелудочной железы.

Одним из первых представителей класса аГПП1 является эксенатид. Препарат не вызывает гипогликемию, однако его применение ограничено вследствие имеющихся нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — в 30–45% случаев отмечались диспептические явления (тошнота, рвота, диарея), хотя со временем их выраженность уменьшалась. В плацебо-контролируемой части исследования AMIGO на фоне применения эксенатида выявлено двукратное увеличение случаев возникновения тошноты после того, как пациенты узнали, что они достоверно получают инъекции эксенатида [1].

В 30-недельном открытом рандомизированном контролируемом исследовании (n=627), проведённом в 108 центрах в 17 странах, риск гипогликемии на фоне терапии эксенатидом был крайне низок и составлял около 11% по сравнению с 7% в группе плацебо [2].

В опубликованных исследованиях отмечалась способность эксенатида уменьшать массу тела на 2–3 кг в течение 6 месяцев терапии, что, возможно, связано именно с влиянием на состояние ЖКТ. В настоящее время эксенатид разрешён к применению в комбинации с производными сульфонилмочевины (ПСМ), метформином и тиазолидиндионами (ТЗД).

Во многих клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями при применении иДПП-4 являлись симптомы со стороны ЖКТ, такие как рвота и диарея, которые обычно купировались со временем [3][4].

За последние годы иДПП-4 наряду с метформином рассматриваются как препараты первой линии в терапии СД. Хорошая переносимость, отсутствие прибавки массы тела и низкий риск развития гипогликемий при применении иДПП-4 обусловливают их значительное терапевтическое преимущество.

В настоящее время проведено три крупных исследования по оценке влияния иДПП-4 на кардиоваскулярную безопасность: SAVOR-TIMI (саксаглиптин), EXAMINE (алоглиптин) и TECOS (ситаглиптин).

В исследовании SAVOR, включившем 16492 пациента, продолжительностью 2,5 года, риск смерти от ССЗ составил 7,3% в группе саксаглиптина и 7,2% в группе плацебо; риск всех нефатальных сердечно-сосудистых событий — 12,8 и 12,4% соответственно. Применение саксаглиптина увеличивало риск госпитализаций из-за декомпенсации сердечной недостаточности на 27% (p=0,007) через 6 месяцев приёма препарата [5].

В рандомизированном клиническом исследовании EXAMINE, включающем 5380 больных с СД 2-го типа, перенёсших острый коронарный синдром, алоглиптин в сравнении с плацебо в комбинированной терапии в течение 18 месяцев наблюдения продемонстрировал нейтральный эффект по отношению к первичной конечной точке (сердечно-сосудистой смертности, нефатальному инфаркту миокарда (ИМ) и нефатальному инсульту). Частота развития событий первичной конечной точки в группе алоглиптина составила 305 (11,3%) эпизодов и была сопоставима с группой плацебо — 316 (11,8%) эпизодов [6].

В исследовании TECOS у больных с СД 2-го типа (n=14671) с сердечно-сосудистой патологией на протяжении 3 лет ситаглиптин проявил нейтральный эффект в отношении первичной конечной точки (11,4% пациентов в группе ситаглиптина и 11,6% пациентов в группе плацебо). Аналогичный результат получен и в отношении вторичной комбинированной конечной точки [7].

Согласно проведённым исследованиям, ситаглиптин обладает самым высоким профилем безопасности по сравнению с саксаглиптином и алоглиптином. Отмечены его преимущества в отношении сердечно-сосудистой безопасности, снижения риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), улучшения гликемического контроля и снижения частоты эпизодов гипогликемии, а также в отношении сокращения дозы инсулина и риска развития панкреатита, рака поджелудочной железы.

Результаты метаанализов и рандомизированных клинических исследований не позволяют использовать иДПП-4 у больных СД 2-го типа при наличии ХСН или факторов риска её развития, и прежде всего у лиц с ишемической болезнью сердца и перенесённым ИМ.

В марте 2022 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) на основании результатов пострегистрационных исследований приняло решение о дополнении инструкций по медицинскому применению лекарственных средств, содержащих алоглиптин, информацией о риске развития следующих нежелательных реакций: обстипации, кишечной непроходимости, острой печёночной недостаточности, повышения уровня печёночных ферментов, тяжёлой и инвалидизирующей артралгии, рабдомиолиза, тубулоинтерстициального нефрита [8–10].

Одними из самых перспективных и современных классов сахароснижающих препаратов в настоящее время являются иНГЛТ-2. Благодаря уникальному механизму действия в виде развития лекарственно-индуцированной глюкозурии и снижения почечного порога глюкозы, данный класс препаратов обладает множеством преимуществ в лечении СД, а именно приводит к снижению уровня HbA1c, мочевой кислоты, массы тела и артериального давления.

Наиболее важными осложнениями терапии иНГЛТ-2 являются урогенитальные инфекции, которые встречаются у 30% женщин и в меньшей степени у мужчин [11]. По данным метаанализа, инфекции мочевыводящих путей (ИМП) и инфекции половых органов были более распространены среди пациентов, получающих иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получающими плацебо (отношение шансов (ОШ) для ИМП: 1,34 (95% ДИ: 1,03–1,74) и для половых инфекций: 3,50 (95% ДИ: 2,46–4,99)) [12]. Заболеваемость половыми инфекциями была выше у женщин (вульвовагинит), чем у мужчин (баланит) [13][14].

Анализ клинических исследований безопасности иНГЛТ-2 показал повышенный риск генитальных инфекций [15]. Действительно, все препараты данного класса (канаглифлозин, эмпаглифлозин, дапаглифлозин) продемонстрировали увеличение риска развития инфекций мочеполового тракта [13].

Частота гипогликемических эпизодов изучалась в трёх исследованиях [16–18]. По сравнению с плацебо лечение иНГЛТ-2 приводило к незначительным различиям в частоте гипогликемии.

В одной из работ выявлен более высокий риск развития гипотонии на фоне терапии иНГЛТ-2 в сравнении с другими сахароснижающими препаратами [19].

По результатам пострегистрационного применения иНГЛТ-2 сообщалось о серьёзных случаях диабетического кетоацидоза [20].

Следует отметить, что большинство зарегистрированных случаев эугликемического кетоацидоза, связанных с приёмом иНГЛТ-2, имели место у пациентов с СД 1-го типа и редко наблюдались у пациентов с СД 2-го типа [21].

Off-label использование иНГЛТ-2 у пациентов с СД 1-го типа постепенно растёт, поскольку иНГЛТ-2 эффективны у этих пациентов, улучшая средние значения гликемии, постпрандиальную гипергликемию, снижают вариабельность гликемии и позволяют снизить дозы инсулина [22].

Метаанализ 18 рандомизированных контролируемых исследований (n>15000) продемонстрировал увеличение уровня магния в сыворотке крови у пациентов без хронической болезни почек на фоне приёма иНГЛТ-2 (канаглифлозин, эмпаглифлозин, дапаглифлозин и ипраглифлозин) [23].

Также отмечено, что иНГЛТ-2 могут изменять гомеостаз кальция и фосфора с развитием вторичного гиперпаратиреоза, вызванного повышенной реабсорбцией фосфора, тем самым потенциально влияя на костную ткань и повышая риск переломов [24]. Увеличение частоты переломов наблюдалось при применении канаглифлозина через 12 недель после начала терапии в исследовании CANVAS [25]. В объединённом анализе частота переломов была выше при приёме канаглифлозина (2,7%) по сравнению с группами, не принимавшими канаглифлозин (1,9%), в общей популяции (9 рандомизированных клинических исследований, n=10194) [25].

В исследовании EMPA-REG OUTCOME частота переломов костей в течение 3-летнего наблюдения была схожей при применении эмпаглифлозина в дозах 10 и 25 мг/сутки (3,9% и 3,7%) и плацебо [26].

Ампутации чаще встречались у пациентов с наличием в анамнезе облитерирующих заболеваний периферических сосудов, а также ампутаций [27].

При объединённом анализе данных 22 рандомизированных клинических исследований впервые случаи рака мочевого пузыря были зарегистрированы у большей доли пациентов, получавших дапаглифлозин (10/6045; 0,17%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо или препарат сравнения (1/3512; 0,03%) [28].

В другом исследовании — DECLARE-TIMI 58 — наблюдалась более низкая частота рака мочевого пузыря при применении дапаглифлозина по сравнению с плацебо [29]. Метаанализ 46 рандомизированных клинических исследований показал, что иНГЛТ-2 не были значимо связаны с повышенным риском развития рака по сравнению с препаратами сравнения [30].

Повышенный риск развития рака мочевого пузыря или молочной железы не отмечен ни для канаглифлозина, ни для эмпаглифлозина [31].

В последнее время появились опасения относительно повышенного риска острого почечного повреждения (ОПП). В исследовании EMPA-REG OUTCOME терапия эмпаглифлозином не увеличивала риск ОПП (1% для объединённой группы эмпаглифлозина против 1,6% для группы плацебо) или почечных нежелательных явлений по сравнению с плацебо (5,2% для объединённой группы эмпаглифлозина против 6,6% для группы плацебо).

Ассоциированное с иНГЛТ-2 увеличение гематокрита связано с возможным увеличением рисков инсульта [32]. В исследовании EMPA-REG OUTCOME различия между группой эмпаглифлозина и группой плацебо не достигли статистической значимости (для группы эмпаглифлозина p=0,26 для фатального инсульта; p=0,16 для нефатального инсульта). Также не было различий в риске повторных, фатальных инсультов или транзиторных ишемических атак при применении эмпаглифлозина по сравнению с плацебо. Пациенты с наибольшим увеличением гематокрита или наибольшим снижением систолического артериального давления не имели повышенного риска развития инсульта [33].

Что касается кардиоваскулярной безопасности, в настоящее время эмпаглифлозин является единственным препаратом для лечения СД 2-го типа, который продемонстрировал способность снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и уровень смертности от них [34][35].

Результаты проведённых исследований показывают, что эмпаглифлозин предотвращает прогрессирование ССЗ у пациентов с СД 2-го типа, с ХСН со сниженной фракцией выброса независимо от наличия СД, обеспечивая целостный подход к лечению пациентов с ССЗ [36].

По результатам EMPEROR-Reduced, не было зафиксировано ни одного случая кетоацидоза, а частота гипогликемий была сопоставима с плацебо. Кроме того, отсутствовали клинически значимые различия с группой плацебо по частоте возникновения гиповолемии, гипотонии, нарушения функции почек и гиперкалиемии [36].

Согласно исследованию EMPA-RESPONSE-AHF частота побочных эффектов между группами значимо не различалась, но частота сердечно-сосудистых неблагоприятных событий значимо меньше среди пациентов, принимавших эмпаглифлозин (23% против 44%; р=0,046) [37].

В марте 2022 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) на основании результатов пострегистрационных исследований приняло решение о дополнении инструкций по медицинскому применению лекарственных средств, содержащих эмпаглифлозин, информацией о риске развития обстипации [38].

Исходя из обширного клинического опыта применения эмпаглифлозина, можно утверждать, что препарат зарекомендовал себя как лекарственное средство с доказанной эффективностью и известным профилем безопасности.

Учитывая убедительные аргументы благоприятного влияния на сердечно-сосудистые события, в том числе ХСН, селективных иНГЛТ-2, прежде всего эмпаглифлозина, следует рассматривать эту группу сахароснижающих препаратов как первую линию, наряду с метформином, в лечении больных СД 2-го типа очень высокого сердечно-сосудистого риска, в том числе при наличии ХСН.

При анализе результатов клинических исследований применения иНГЛТ-2 основной причиной для прекращения терапии отмечалось развитие нежелательных реакций. Так, в крупном метаанализе рандомизированных клинических исследований иНГЛТ-2 (канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин), включающем 23 000 пациентов, у 15,4% развились побочные эффекты, которые потребовали прекращения дальнейшей терапии иНГЛТ-2 [39]. Краткое изложение результатов исследований применения иНГЛТ-2 (канаглифлозина, дапаглифлозина и эмпаглифлозина) в отношении снижения уровня HbA1c и их безопасности представлено в табл. 1.

По данным Росздравнадзора, за 2020–2021 гг. всего зафиксировано на территории Российской Федерации и поступило в базу данных фармаконадзора в общей сложности 95758 сообщений о нежелательных реакциях (2021 г. — 35384 сообщения, 2022 г. — 60374 сообщения).

На группу гипогликемических препаратов, за исключением инсулинов, поступили 504 сообщения о развитии нежелательных реакций: в 2020 г. — 299 сообщений о развитии нежелательных реакций, в 2021 г. — 205 сообщений о развитии нежелательных реакций.

Наибольшее количество нежелательных реакций было зарегистрировано на метформин. 212 реакций поступило при применении препарата в виде монотерапии. Реакции выражались в основном в виде диареи, тошноты, рвоты, местных аллергических реакций, головокружения и возможной неэффективности лекарственного препарата. Полученные данные согласуются с данными в клинических исследованиях, поскольку нежелательные реакции со стороны ЖКТ встречаются достаточно часто при применении данного класса препаратов.

На втором месте по частоте полученных нежелательных реакций выступает дапаглифлозин. При использовании препарата в виде монотерапии поступило 128 реакций. Реакции выражались в основном в виде кетоацидоза, гипер- и гипогликемии, повышения уровня трансаминаз. Согласно данным клинических исследований, случаи гипогликемии на фоне приёма дапаглифлозина возникали реже по сравнению с применением традиционных сахароснижающих препаратов с иным механизмом действия, таких как ПСМ. Частота возникновения диабетического кетоацидоза на фоне применения дапаглифлозина, согласно крупному международному рандомизированному плацебо-контролируемому исследованию DAPA-HF (n=2368), составила 0,1% случаев.

При назначении других представителей иНГЛТ-2, а именно эмпаглифлозина и ипраглифлозина, зарегистрировано 31 нежелательная реакция. 22 реакции поступили при использовании эмпаглифлозина в виде монотерапии. Реакции выражались в основном в виде крапивницы, отёков, головокружения и снижения массы тела.

В 9 случаях реакции на ипраглифлозин проявлялись в виде крапивницы, зуда и головокружения.

Согласно результатам пострегистрационного наблюдательного исследования STELLA-LONG TERM по оценке безопасности и эффективности долгосрочного применения ипраглифлозина в Японии [50], препарат продемонстрировал хорошую переносимость у японских пациентов с СД 2-го типа в условиях реальной клинической практики за 2-летний период наблюдения (см. табл. 2). Кроме того, применение препарата у пациентов с нарушением функции почек ассоциировалось с её улучшением.

На канаглифлозин и эртуглифлозин в базу данных фармаконадзора за указанный временной интервал нежелательных реакций не поступало.

Сообщений о нежелательных реакциях указанных препаратов, достоверно связанных с их применением, оказывающих негативное влияние на соотношение «польза-риск» их использования и служащих основанием для отмены государственной регистрации или приостановления применения, в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения не поступало.

В настоящее время в распоряжении российских врачей есть пять препаратов из класса иНГЛТ-2: дапаглифлозин, ипраглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин. На данные препараты зарегистрировано в общей сложности 159 нежелательных реакций.

При сахарном диабете 2-го типа сердечно-сосудистые заболевания являются важнейшей причиной высокой смертности пациентов. Кардиоваскулярная безопасность сахароснижающих средств становится определяющей при выборе тактики лечения данной патологии.

При оценке результатов многочисленных клинических исследований различных групп сахароснижающих препаратов аГПП-1 (ликсисенатид) и иДПП-4 (алоглиптин) продемонстрировали положительное влияние на прогноз пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В качестве препаратов первой линии с позиции кардиоваскулярной безопасности при лечении пациентов СД 2-го типа с очень высоким сердечно-сосудистым риском выступают, наряду с метформином, селективные иНГЛТ-2 (эмпаглифлозин) и аГПП-1 (лираглутид). Действие иНГЛТ-2 является глюкозозависимым, что обуславливает меньший риск гипогликемии, и соответственно кардиоваскулярную безопасность для данного класса препаратов. Эмпаглифлозин предотвращает прогрессирование ССЗ у пациентов с СД 2-го типа, с ХСН со сниженной фракцией выброса независимо от наличия СД, обеспечивая целостный подход к лечению пациентов с ССЗ. Эмпаглифлозин зарекомендовал себя как лекарственное средство с доказанной эффективностью и известным профилем безопасности.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Хохлов А. Л. — анализ и интерпретация результатов работы, критический пересмотр содержания текста рукописи, участие в редактировании текста рукописи; Горелов К. В. — участие в разработке концепции, участие в редактировании текста рукописи; Рыбачкова Ю. В. — сбор данных литературы, написание текста рукописи, работа с источниками литературы, анализ и интерпретация полученных данных.

Финансирование

Работа выполнялась без спонсорской поддержки.

Conflict of interests

The authors declare no conflict of interest.

Authors’ participation. All authors made a significant contribution to the preparation of the work, read and approved the final version of the article before publication. Khokhlov AL — analysis and interpretation of the results of the work, critical revision of the content of the text of the manuscript, participation in editing the text of the manuscript; Gorelov KV — participation in the development of the concept, participation in editing the text of the manuscript; Rybachkova YuV — collection of literature data, writing the text of the manuscript, work with literature sources, analysis and interpretation of the data obtained.

Financing

The work was carried out without sponsorship.