Стресс является важной адаптацией, необходимой для гомеостаза, работоспособности и выживания [1][2]. Реакция на стресс возникает, когда человек сталкивается с эндогенной или экзогенной проблемой, воспринимаемой как неблагоприятная или угрожающая. Это может быть вызвано физическими, физиологическими или психологическими стимулами [1]. Интенсивные физические нагрузки (ФН) подразумевают адаптационные процессы, включающие аффективный, физиологический, биохимический и когнитивно-поведенческий ответ в попытке восстановить гомеостаз [3][4]. Поэтому трудно провести различие между эффектами физического стресса от ФН и эффектами психологического стресса во время физических упражнений [5]. Таким образом, как физические, так и психологические факторы во время интенсивных ФН упоминаются в данной статье как «стресс». Примерно 20– 60 % спортсменов страдают от стресса, вызванного чрезмерными ФН и недостаточным восстановлением [6]. Распространённость стресса выше в видах спорта на выносливость, таких как плавание, гребля, езда на велосипеде, триатлон и бег на длинные дистанции, где спортсмены тренируются 4–6 часов в день, 6 дней в неделю, в течение нескольких недель без отдыха от интенсивной тренировки [7]. Нет единого мнения относительно того, какие симптомы или биомаркеры определяют стресс [2]. В то же время в изученной литературе широко распространены общие признаки стресса, которые включают клинические, гормональные показатели и другие симптомы, связанные с усталостью, снижением работоспособности, бессонницей, изменением настроения, аппетита, потерей массы тела, и такие нарушения, как раздражительность, беспокойство, утрата мотивации, плохая концентрация и депрессия, а также воспаление и иммуносупрессия [6].

Проведён исчерпывающий библиографический поиск в электронных базах данных, включая MEDLINE, Web of Science, Google Scholar PubMed, Scopus и eLibrary с учётом статей, опубликованных в 2000–2023 гг.

Две основные различные, но взаимосвязанные системы, которые влияют на стрессовую реакцию во время ФН: симпато-адреномедуллярная (СAM) и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (кортикостероидная) (ГГК) оси [2]. Активация этих осей приводит к выбросу катехоламинов норэпинефрина (НЭ) и адреналина и глюкокортикоидов в системный кровоток [8]. Стресс во время ФН также активирует вегетативную нервную систему (ВНС) [9], которая обеспечивает немедленный ответ на стрессорный стимул через её симпатический и парасимпатический отделы и увеличивает высвобождение нейронами НЭ и других нейротрансмиттеров в тканях органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или сердечно-сосудистой системы [8]. Двунаправленная связь между ВНС и нервной системой кишки (НСК), оси кишечника и мозга, главным образом реализуется блуждающим нервом, проходящим от ствола мозга через пищеварительный тракт и регулирующим почти все аспекты перемещения химуса через кишку [10]. Другими путями связи оси кишки и головного мозга являются: гормоны кишечника [11] (g-аминомасляная кислота (ГАМК), нейропептид Y, дофамин) и молекулы микробиоты кишки — короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), триптофан [12][13].

В кишечнике человека содержится более 100 триллионов микроорганизмов, которые представляют в ЖКТ примерно 9 миллионов генов [14][15]. Кишечная микробиота толстой кишки состоит из пяти типов и около 160 видов [16]. Микробиота способствует пищеварению и всасыванию пищи для производства энергии хозяина и обеспечивает фолиевой кислотой, витамином К2 и КЖК [17–20]. В толстой кишке человека сложные углеводы перевариваются и затем ферментируются анаэробной кишечной микробиотой в КЖК, N-бутират, ацетат и пропионат [17]. Микробиота нейтрализует лекарства, наркотики и канцерогены, модулирует моторику кишки, защищает хозяина от патогенов, способствует созреванию иммунной системы и дифференцировке эпителиальных клеток слизистой оболочки ЖКТ [21]. Фактические данные показывают, что кишечная микробиота модулирует возбуждающие и ингибирующие нейротрансмиттеры (серотонин, ГАМК, дофамин) и вещества, подобные нейромедиаторам, особенно в ответ на физическое и эмоциональное напряжение (стресс) [2][22]. Систематический обзор ФН на выносливость и микробиоту кишки [20][23] предполагает, что последняя может играть ключевую роль в контроле окислительного стресса и воспалительных реакций, а также в улучшении обмена веществ и расхода энергии во время интенсивных ФН [19][24]. Однако, помимо этих функций, связь между стрессом, индуцированным ФН, и составом кишечной микробиоты, а также участие возможных патофизиологических механизмов до конца не изучены [2][25]. Корреляция между физической работоспособностью спортсменов и микробиотой их кишечника в последние годы вызывает растущий интерес, поскольку появились новые данные о важности микробиоты как основного фактора, определяющего состояние здоровья профессиональных спортсменов и их возможности в достижении высоких результатов на соревнованиях [20][26–28].

Цель настоящего аналитического обзора состоит в обобщении имеющихся данных о взаимодействии между кишечной микробиотой и осью кишка-мозг при стрессе, вызванном ФН, и анализе механизмов, в которых микробиота может играть положительную роль, влияющую на спортивные результаты, а также сокращать время восстановления во время тренировок у элитных спортсменов.

Профессиональные спортсмены, тренирующиеся и соревнующиеся в течение нескольких часов, испытывают физический и эмоциональный стресс, вызывающий сдвиги в физиологическом гомеостазе, стимулирующем оси СAM и ГГК [3]. Система СAM, являющаяся частью симпатического отдела ВНС, высвобождает адреналин из мозгового вещества надпочечников, что способствует быстрой мобилизации метаболических ресурсов и регуляции ответа борьба/бегство [8]. Как правило, это повышает уровень циркулирующего адреналина в крови (в основном из мозгового вещества надпочечников) и норадреналина (в первую очередь из симпатических нервов), частоту и силу сердечных сокращений, периферическую вазоконстрикцию и мобилизацию энергии. Парасимпатический тонус также может модулироваться во время стресса [2][8].

С другой стороны, стрессовые стимулы активируют нейросекреторные мелкоклеточные ядра гипоталамуса, продуцирующие гипофизотропные факторы (кортикотропин-рилизинг-гормон (КТРГ)) [2][8]. Аксоны нейросекреторных клеток этих ядер образуют терминали на первичной капиллярной сети в срединном возвышении (нейрогемальной контактной зоне). Эта сеть собирается в воротные вены, проникающие в переднюю долю гипофиза и распадающиеся на вторичную сеть капилляров между тяжами аденоцитов, где стимулируют выброс кортикотропами адренокортикотропного гормона (АКТГ) в системное кровообращение [8]. АКТГ взаимодействует с рецепторами коры надпочечников, стимулируя выработку и выброс глюкокортикоидов (ГК) в общую циркуляцию. Эффект ГК зависит от рецепторов, с которыми они связываются. Выделяют два рецептора ГК: рецептор минералокортикоидов (РМ) и рецептор глюкокортикоидов (РГ). Вне головного мозга ГК работают через РГ, тогда как в мозге ГК связываются как с РМ, так и с РГ [8]. РГ опосредуют большинство стрессовых эффектов глюкокортикоидов (включая метаболизм и иммунитет). Связываясь с РГ, ГК ингибируют дальнейшее высвобождение КТРГ, регулируя тем самым секреторную активность клеток гиппокампа, и опосредуют большинство основных эффектов, которые включают поддержание чувствительности нейронов к своим нейротрансмиттерам, циркадного ритма ГГК и артериального давления [29].

Острая ФН выше 60 % максимального содержания кислорода (VO2 max) является одним из физических стрессов, которые стимулируют ось ГГК и высвобождение катаболических гормонов [30], в то время как ФН ниже этой интенсивности не вызывают такой скачок уровня кортизола в сыворотке [31]. ФН с нагрузкой 80 % VO2 max провоцируют значительное повышение уровня АКТГ до и после тренировки [31]. Комплексные исследования выносливости [2] в течение последних 20 лет показали, что 60–80 % спортсменов на ранней стадии хронического стресса имеют более высокий ответ АКТГ гипофизом, стимулируемый КТРГ. Следовательно, существует чёткая связь между стрессом, вызванным ФН, и повышением уровня гормона стресса у спортсменов.

Стресс во время ФН также активирует ВНС [9], которая увеличивает высвобождение нейронами НЭ и других нейротрансмиттеров в периферических тканях, в том числе ЖКТ. ФН и морфофункциональный гомеостаз ЖКТ связаны между собой [4][32]. Двунаправленная связь между ВНС и НСК в ЖКТ, оси кишки и головного мозга, в основном реализуется через блуждающий нерв, который проходит от ствола мозга через пищеварительный тракт [33]. Помимо нейронной связи, другие пути коммуникации оси кишка-мозг осуществляются через гормоны эндокринных энтероцитов [11] и молекулы кишечной микробиоты [12][34].

Появляется всё больше доказательств того, что эндокринные клетки ЖКТ реагируют на стресс путём высвобождения гормонов, таких как ГАМК, нейропептид Y (NPY) и дофамин [35]. ГАМК является основным ингибирующим нейромедиатором ЦНС, регулирует артериальное давление, частоту сердечных сокращений, функции ЖКТ (моторика, опорожнение желудка, временное расслабление нижнего сфинктера пищевода), а также играет важную роль в развитии тревоги, депрессии, болевых ощущений и иммунного ответа [36]. Умеренные ФН могут повысить уровень ГАМК в гипоталамусе, что приводит к снижению эффективности отдыха, артериального давления, частоты сердечных сокращений и симпатического тонуса [37].

NPY высвобождается эндокриноцитами слизистой оболочки ЖКТ в ответ на стрессовые стимулы, такие как интенсивные ФН, и ослабляет ось ГГК [38]. NPY представляет собой пептид из 36 аминокислот, локализующийся по всей оси кишка-мозг; является наиболее распространённым нейропептидом в головном мозге, играющим роль в устойчивости к стрессу и воспалительным процессам [39]. При изучении уровня NPY в сыворотке и гиппокампе у 12 высококвалифицированных гребцов обнаружено [38], что концентрации NPY после тренировки значительно увеличивались. Эти результаты свидетельствуют, что нейропептид Y играет роль в снижении стрессовой реакции при интенсивных ФН.

Дофамин, предшественник НЭ и адреналина, также синтезируется во время стресса в ЖКТ. Производство дофамина зависит от нескольких факторов: уровня его предшественника тирозина, кишечных бактерий, которые непосредственно производят дофамин, типа переживаемого стресса и пола [40]. На протяжении кишки имеется несколько дофаминовых рецепторов, что позволяет обсуждать его роль в оси кишка-мозг [40]. ЖКТ, селезёнка и поджелудочная железа вырабатывают значительное количество дофамина [40]. Фермент, ограничивающий скорость синтеза дофамина, тирозингидроксилаза, обнаружен в желудочных эндокриноцитах человека, что показывает, что его функция реализуется за пределами нейротрансмиссии головного мозга [40]. Привычная ФН в течение 1–2 часов в день повышает уровень дофамина в головном мозге [41].

Исследования оси кишка-мозг обращают внимание на участие микробиоты и её молекул в управлении реакцией тревоги и депрессии [42]. Однако роль микробиоты в контроле адаптации к стрессу, вызванному ФН, остаётся неизвестной. Использование стерильных животных без микробов даёт представление об участии микробиоты в регуляции развития и функции оси ГГК в ответ на стресс [2]. Установлено, что микробный состав кишки имеет решающее значение для развития и реализации соответствующей реакции на стресс и оси ГГК [43]. Кроме того, появляется всё больше экспериментальных свидетельств того, что комменсальное и резидентное сообщество кишечных микроорганизмов может регулировать ось ГГК посредством синтеза гормонов и нейротрансмиттеров, таких как ГАМК, дофамин и серотонин [2]. Более того, экспериментальные исследования показывают, что блуждающий нерв служит своего рода «горячей линией», по которой кишечные микробы напрямую связываются с ЦНС [10]. Учитывая очевидную связь между событиями в раннем онтогенезе и последующим ответом нейрогенеза взрослых животных на стресс [44], необходимо выяснить, могут ли потенциальные последствия нарушений микробиоты в детском возрасте влиять на нейробиологию стресса и эндокринную функцию микробиоты. До сих пор не хватает убедительных доказательств того, что кишечная микробиота является причиной стресса [2][10].

Растёт интерес к тому, как кишечная микробиота напрямую взаимодействует с гормонами стресса в периферических тканях слизистой оболочки ЖКТ, это получило обозначение как микробная эндокринология [12]. Показано прямое влияние НЭ на Aeromonas hydrophila, виды Bordetella, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, виды Listeria и Salmonella enterica spp., на кишечник. Механизмы, которыми НЭ способствует росту патогенных бактерий, заключаются в обеспечении прикрепления E. coli к стенке кишки путём увеличения экспрессии его фактора вирулентности K99 pilus adhesin, а также активации экспрессии связанных с вирулентностью факторов в Salmonella typhimurium, облегчающих заражение этими бактериями [12]. Кроме того, показано, что НЭ повышает уровни непатогенных E. coli и других грамотрицательных бактерий [45].

Только одно исследование показало, что стресс, вызванный ФН, напрямую изменяет состав кишечной микробиоты у стерильных или не содержащих специфических антигенов животных (SPF). Опубликованы материалы, расширяющие понимание того, как микробиом регулирует стрессовую реакцию, вызванную ФН, выявляя взаимодействия микробиота-хозяин, которые важны для поддержания структурно-функционального гомеостаза ЖКТ и системного здоровья [2][19].

Известно более 50 белков, играющих важную роль в регуляции плотных соединений эндотелиального монослоя сосудов слизистой оболочки ЖКТ и, следовательно, кишечной проницаемости [46]. Плотные контакты состоят из 4 трансмембранных белков: окклюдина, клаудинов, соединительных молекул адгезии и трицеллюлина, которые взаимодействуют со структурными белками zonula occludens (ZO1, ZO2 и ZO3) [46]. В нормальных условиях комплексы плотных соединений обеспечивают поддержание поляризации кишечного барьера, контролирующего межклеточное прохождение только небольших молекул, ионов, воды и лейкоцитов [46]. Кишечный барьер также является «дверью» между микроорганизмами и их побочными продуктами, определяет реакцию кишечно-ассоциированной лимфоидной ткани иммунной системы на антигенные раздражители внутри и вне ЖКТ [47]. Согласно данным, основанным на оценке острого влияния ФН на иммунные и воспалительные реакции у нетренированных взрослых [48], повышенная проницаемость кишки («leaky gut — дырявый, протекающий кишечник») представляет собой деструкцию белковых мембранных структур плотных контактов. Чрезмерное выделение гормонов, вызванное физическим и психологическим стрессом, может вызвать транслокацию липополисахаридов (ЛПС) за пределы ЖКТ с иммунными и воспалительными реакциями, часто приводящими к повышенной проницаемости кишки [48]. Транслоцированные ЛПС обнаруживается CD14 и toll-подобным рецептором 4 (TLR4), которые вызывают высвобождение провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), интерферона альфа (IFN-α), интерферона гамма (INF-γ) и интерлейкинов (IL-1β или IL-6), что в конечном итоге приводит к эндотоксемии [49]. Провоспалительные цитокины также увеличивают открытие плотных соединений через ZO1 и ZO2, инициирующие эндотоксемию [49]. Кроме того, активация оси ГГК может стимулировать секрецию субэпителиальными тучными клетками иммуномедиаторов (гистамин, протеазы и провоспалительные цитокины [50]), повышающих кишечную проницаемость [51].

В зависимости от типа ФН, возраста и других факторов, у 20–50 % спортсменов возникают симптомы желудочно-кишечных нарушений, которые усиливаются с увеличением ФН [4][52]. Гипертермия, ишемия и гипоперфузия являются стимулами, вызывающими деструкцию плотных контактов во время значительных ФН [2]. Это обычное явление у спортсменов во время интенсивных ФН, когда температура тела повышается и кровь перераспределяется от ЖКТ к соматическим мышцам, сердцу и лёгким [49]. Перекись водорода служит сигнальной молекулой, активирующей транскрипцию нескольких провоспалительных генов, включая ядерный фактор, каппа-энхансер-активатор активированных В-клеток (NF-kβ), TNF-α, IL-6, IFN-γ и IL-1β, компрометирующих барьерную функцию [2]. Поэтому гипоперфузия и ишемия приводят к увеличению проницаемости кишки, открывая путь для циркуляции в кровотоке ЛПС и кишечных бактерий, что вероятно инициирует эндотоксемию [53][54]. У спортсменов с ФН на ультравыносливость (марафонцы, триатлонисты) концентрация ЛПС в плазме составляет от 5 до 284 пг/мл, а до 93 % обследованных сообщают о нарушениях пищеварения, которые могли быть вызваны ЛПС-цитокиновой реакцией [2]. При этом у 81 % случайно отобранных истощённых марафонцев обнаружили эндотоксемию (0,1 нг/мл), у 2 % — смертельные уровни выше 1 нг/мл, и только у 19 % были нормальные уровни этого показателя [55]. Кроме того, 81 % бегунов с высоким уровнем ЛПС также страдали от расстройств ЖКТ, таких как тошнота, диарея и/или рвота, в то время как только 18 % атлетов с низкой концентрацией эндотоксина в плазме сообщили о подобных симптомах. Участники марафона, затратившие более 8 часов для прохождения гонки, имели более высокие концентрации эндотоксина в плазме [55]. Установлено, что ГК, высвобождаемые во время интенсивных ФН, снижают экспрессию рецептора TLR и способность продуцировать противовоспалительные цитокины и обеспечивать противомикробную защиту хозяина [56]. Эти исследования показывают, что интенсивные ФН в течение длительных периодов приводят к увеличению кишечной проницаемости и повышению уровня ЛПС в плазме, но также вызывают иммуносупрессию [2].

Учитывая разнообразную роль микрофлоры кишки в функции ЖКТ, местном иммунитете ЖКТ [57], микробной эндокринологии [12][13], а также регуляции окислительного стресса [2] и уровня гидратации, неудивительно, что в настоящее время значительно повышаются усилия исследователей идентифицировать механизмы, посредством которых микробиота сможет улучшить кишечный барьер элитных и профессиональных спортсменов [20][24].

В толстой и слепой кишке сложные полисахариды растительного происхождения перевариваются и затем ферментируются микроорганизмами Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium, Bacteroides в КЖК и газы, которые используются в качестве источников углерода и энергии специализированными бактериями (восстановительные ацетогены, сульфатредуцирующие бактерии и метаногены) [20][24][27][34]. Состав микробиоты, метаболические взаимодействия между видами микроорганизмов, а также количество и тип основных пищевых макро- и микроэлементов определяют типы и количество КЖК, продуцируемых кишечными микроорганизмами [25][58]. Чем больше полисахаридов растительного происхождения, олигосахаридов, устойчивого крахмала и клетчатки получает человек, тем интенсивнее его бактерии ферментируют неперевариваемые компоненты пищи в полезный КЖК. Продуцируемые микробиотой КЖК влияют на ряд процессов хозяина, включая контроль рН толстой кишки, с последующим воздействием на состав микробиоты, подвижность и проницаемость кишки, пролиферацию эпителиоцитов слизистой оболочки [20][59]. N-бутират, вырабатываемый кишечными бактериями, регулирует функцию и миграцию нейтрофилов, ингибирует индуцированную воспалительными цитокинами экспрессию молекулы-1 адгезии клеток сосудов, повышает экспрессию белков плотных контактов энтероцитов толстой кишки и обладает противовоспалительным эффектом [21]. N-бутират и пропионат повышают трансэпителиальную резистентность, улучшающую барьерную функцию кишки, и уменьшают воспаление [60], служат основным источником энергии для 60–70 % колоноцитов [61], что предотвращает деградацию слизистой оболочки [62], которая возникает, например, в результате интенсивных тренировок из-за гипоперфузии и ишемии. Показано, что в ответ на ФН в слепой кишке происходят значительные морфофункциональные сдвиги, изменяются профили микробиоты и КЖК [20][63].

Стресс, вызванный ФН, деградирует барьерную функцию кишки и вызывает транслокацию ЛПС, приводящую к нарушениям ЖКТ, гидратации, сдвигу усвоения питательных веществ и электролитов, а также к термическому повреждению слизистой оболочки, что негативно влияет на спортивные показатели [2][54]. В то же время данные исследований уровня КЖК и энергетического обмена в слепой кишке показывают, как с помощью интенсивных ФН можно влиять на выработку КЖК и воздействовать на ось ГГК и структурно-функциональный гомеостаз ЖКТ с целью улучшения спортивных достижений [20][24].

Стресс, вызванный ФН, влияет на катаболические гормоны, цитокины и микробные молекулы кишечника, что приводит к желудочно-кишечным расстройствам и снижению спортивных достижений. Микробиота кишки играет фундаментальную роль во многих аспектах биологии человека, включая метаболизм, нейроэндокринную и иммунную функции. Интенсивный стресс, вызванный ФН, усугубляет воспаление кишечника и клинические исходы за счёт снижения видов Turicibacter spp. и увеличения количества Ruminococcus gnavus, Butyrivibrio spp., Oscillospira spp. и Coprococcus spp. В свете этих предварительных результатов, изменения функции ЖКТ спортсменов отражают основное взаимодействие между кишечной микробиотой и осью кишка-мозг во время интенсивных ФН. Модификации состава микробиоты у профессиональных атлетов могут способствовать повышению эффективности тренировок, улучшению спортивных результатов и сокращать период восстановления после интенсивных физических нагрузок.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Маргазин В. А. — концепция и дизайн исследования, редактирование; Гансбургский М. А. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, ответственность за целостность всех частей статьи, написание текста; Коромыслов А. В. — сбор и обработка материала.

Финансирование

Работа выполнялась без спонсорской поддержки.

Conflict of interests

The authors declare no conflict of interest.

Authors’ participation. All authors made a significant contribution to the preparation of the work, read and approved the final version of the article before publication. Margazin V. A. — study concept and design, editing; Gansburgskiy M. A. — study concept and design, collection and processing of material, writing the text; Koromyslov A. V. — collection and processing of material.

Financing

The work was carried out without sponsorship.