В клинических рекомендациях по ведению пациентов с псориазом прописаны факторы, которые могут привести к неблагоприятным исходам, к которым отнесены: увеличение тяжести и распространённости псориатического процесса, развитие эритродермии или его тяжёлых распространённых форм, резистентность к проводимой терапии и др. [1]. Повышение осведомлённости о симптоматики бляшечного псориаза улучшает знание пациентов о болезни, увеличивают приверженность терапии [2][3] и немедикаментозным методам лечения, что является основой самоконтроля и улучшения качества жизни [4]. Достижение эффективного контроля над заболеванием возможно исключительно при активном и осознанном участии пациентов в процессе лечения [5].

Изучение повышения приверженности терапии пациентов любого возраста и факторам, определяющим лекарственную терапию врачами в реальной клинической практике посвящена эта статья.

Мы провели открытое не рандомизированное одномоментное проспективное исследование амбулаторных карт и выписок из стационаров 336 больных с диагнозом L40.0 — бляшечный псориаз за 2 года. В выборку попали, как федеральные центры, так и региональные кожно-венерологические диспансеры, бюджетной и автономной организационной структуры: ГБУЗ МО «Наро-Фоминская областная больница», ФГБУ «Национальный исследовательский центр высоких медицинских технологий имени А. А. Вишневского», ГБУЗ МО «Видновская районная клиническая больница», ГБУЗ МО «Можайская центральная районная больница», ГАУЗ МО «Подольский кожно-венерологический диспансер», ГАУЗ МО «Одинцовский кожно-венерологический диспансер», ГБУЗ Ярославской области «Областной кожно-венерологический диспансер», ГБУЗ «Костромской центр специализированных видов медицинской помощи».

Анализировалось наличие осложнений основного диагноза и сопутствующих диагнозов, а также влияние принимаемой терапии, сравнивались пациенты, которым был назначен метотрексат, как базовый препарат или терапия в виде моноклональных антител. Затем пациенты анкетировались врачами на предмет соблюдения рекомендаций врачей с использованием опросника по приверженности терапии.

Целями терапии в последних версиях передовых руководств за последние десять лет стали: очищение кожи на 90–100 % по сравнению с исходным (РASI90, PASI100) (National Psoriasis Foundation) [5], глобальная оценка исследователем на уровне 0–1 баллов (PGA 0–1) (Societe Francaise de Dermatologie) [6]. В последних рекомендациях Японской Ассоциации Дерматологов от 2020 года уже добавлен и индекс качества жизни (DLQI) на уровне 0/1 баллов [7]. В ряде других стран, например, в Германии, медицинское сообщество призывает измерять аффективное субъективное благополучие «изменчивых во времени конструкций», таких как боль, усталость или депрессия [8]. Регрессивная динамика по всем этим показателям могут ухудшить приверженность лечению, отрицательно повлияв на и так сложный режим приёма большинства препаратов для ремиссии бляшечного псориаза, на количество и частоту принимаемых препаратов в день/в неделю/в месяц [9][10]. Чтобы избежать отказа пациента от лечения, под контролем следует держать и некоторые нефармакологические аспекты — изменение образа жизни, которые могут приносить определённые неудобства, например, рекомендуемые всем больным низкокалорийная диета в сочетании с программой упражнений, увеличение физической активности, отказ от курения [2][11].

Для поиска закономерностей и различий в приоритизации терапии врачами для пациентов во время анализа медицинской документации мы выделили 170 пациентов, которым врачи назначили метотрексат (группа I) и 160 пациентов, которым врачи назначили моноклональные антитела (группа II), проанализировали факторы, которые повлияли на выбор терапии. Системная терапия была назначена пациентам со средней и тяжёлой формой заболевания (табл. 1).

Результаты статистической проверки гипотезы об одинаковом распределении степени тяжести течения бляшечного псориаза по критерию Стьюдента для независимых выборок показали, что пациенты со средней тяжестью бляшечного псориаза из группы I и группы II не имели значимых различий по тяжести заболевания (p >0,05)(рис. 1) [12].

При этом были получены статистически достоверно значимые различия при проверке гипотезы об одинаковом распределении степени тяжести заболевания по критерию Стьюдента для пациентов с тяжёлой формой псориаза между группами I и II (p <0,05) (рис. 2) [13–15].

Отсутствие осложнений бляшечного псориаза, как основного диагноза, у I группы пациентов встречалось достоверно чаще (р <0,05), чем в II группе анализируемых больных. При этом в II группе пациентов, которым были назначены генно-инженерные лекарственные препараты, достоверно чаще встречались сопутствующие осложнения артропатического характера — в 32,5 % случаев в II группе, против 18,2 % в I группе (р <0,05) (табл. 2, рис. 3, рис. 4).

Согласно мнению Общероссийской общественной организации «Ассоциации ревматологов России» врачам дерматовенерологам рекомендовано обследовать и выявлять традиционные факторы риска артропатических нарушений у пациентов с бляшечным псориазом. Помимо основного диагноза у анализируемых больных достоверно наиболее редко встречались в I группе больных: псориатический артрит, полиартрит, спондилоартрит, дактилит, энтезит и псориатическая ониходистрофия по сравнению со II группой пациентов, которым были назначены генно-инженерные биологические препараты (р <0,05). Других достоверных различий по остальным нозологическим характеристикам обследованных больных в группах выявлено не было (табл. 2, рис. 3, рис. 4).

Анализ сопутствующих заболеваний у пациентов с бляшечным псориазом. Наш анализ показал, что помимо основного диагноза у анализируемых больных достоверно чаще встречались в I группе больных: артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, сахарный диабет 2 типа, неалкогольная жировая болезнь печени, хронический гастродуоденит и дисфункция сфинктера Одди по сравнению со II группой пациентов, которым были назначены генно-инженерные биологические препараты (р <0,05). Других достоверных различий по остальным сопутствующим патологиям обследованных больных в группах выявлено не было (табл. 3, рис. 5).

Лекарственные средства, применяемые пациентами для лечения бляшечного псориаза. В исследовании был проведён анализ частоты назначения лекарственных средств, назначенных пациентам для лечения бляшечного псориаза. Частотный анализ показал, что в 85 % случаев назначалась дезинтоксикационная терапия в 50–85 % случаев, в 56 % случаев использовались витаминные комплексы, в 54,5 % случаев были использованы системные кортикостероиды, в 38,7 % случаев использовались антигистаминные препараты для уменьшения зуда и воспаления (рис. 6). Реже — в 11,9 % случаев назначались гепатопротекторы и препараты для регуляции гомеостаза. Дополнительно частотный анализ показал, что 27–30 % пациентов принимали омепразол для нивелирования гастропатий, вызванных системными препаратами, и обезболивающие препараты для купирования болевых симптомов при арторопатиях (рис. 6). Все 100 % пациентов получали комбинированную терапию.

Терапия псориаза с применением рисанкизумаба требует меньшего количества упаковок в год, а именно: 5 упаковок в первый год терапии и 4 — во второй год [16], по сравнению с иксекизумабом (17 упаковок в первый год и 12 — во второй год) [17], нетакимабом (15 упаковок в первый год и 12 — во второй год) [18], секукинумабом (16 упаковок в первый год и 12 — во второй год) [19] и гуселькумабом (7 упаковок в первый год и 6 — во второй год) [20].

Для расчёта показателя потребления лекарственных препаратов используется число установленных суточных доз — NDDD. Так как 87 % пациентов в нашем исследовании обеспечивались системной терапией в стационарных условиях, расчётная средняя поддерживающая суточная доза лекарственных препаратов, применяемых по основному показанию, рассчитывалась по количеству суточных доз на 100 койко-дней. Показатель потребления лекарственных препаратов представленный, как число установленных суточных доз (NDDD) был рассчитан по формуле:

NDDD/100 койко-дней = NDDD*100÷количество койко-дней, где

общий койко-день определялся, как произведение среднего значения средней продолжительности курсов всех ЛП, используемых в анализируемом периоде при данной нозологии, на общее количество пациентов с данной нозологией в этот период времени (табл. 5).

Все пациенты получали дополнительную терапию по поводу сопутствующей патологии: артериальной гипертонии, атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и т. д. Достоверных различий по сопутствующей терапии, кроме телмисартана, бисопролола и изосорбида динитрата, получено не было (р <0,05) (рис. 7).

Факторы, влияющие на уровень приверженности терапии у больных бляшечным псориазом. Приверженность лечению (комплаенс) — это степень соответствия поведения больного (в отношении приёма препаратов, соблюдение диеты, изменение образа жизни и других мер) рекомендациям врача [2]. В узком смысле под приверженностью лечению у пациентов с бляшечным псориазом понимают конкретный приём рекомендованных препаратов (не менее 75–80 % от должного). Причиной низкой эффективности лечения является приём заведомо малой дозы лекарства, пропуск приёма препарата во время стадии ремиссии или самостоятельная отмена препарата. Основной причиной самостоятельного отказа от лечения является развитие побочных эффектов [2][21][22].

По мнению респондируемых пациентов среди причин отсутствия контроля над бляшечным псориазом при применении системной лекарственной терапии можно выделить три группы. К первой группе следует отнести генетические причины, связанные с характером самого заболевания.

Вторая группа причин исходит со стороны врача: отсутствие возможности в клинической практике титровать дозы и модифицировать начальную терапию, осуществлять мониторинг за эффективностью лечения, а нередко — и незнание современных рекомендаций [23] по лечению бляшечного псориаза или боязнь «нового» [24][25].

Третья группа причин связана с пациентами: низкая информированность больных о своём заболевании [26], необходимости длительного (пожизненного) лечения, невыполнение предписаний врача [27][28]. Если устранить первую группу причин в реальной клинической практике невозможно, то уменьшить влияние двух других групп причин — задача выполнимая. Поэтому на приверженность лечению могут влиять различные факторы: характер заболевания, необходимость посещения врача, сложность режима приёма лекарств, побочные эффекты и переносимость лекарств, стоимость [29] и доступность лекарств [30][31], личностные особенности пациента [9][22][32][33]. Приверженность обратно зависит от частоты побочных эффектов базисных и системных препаратов, от режима применения и введения лекарственных препаратов.

Были проанализированы данные опросников пациентов по приверженности терапии и получены достоверные статистически значимые различия по числу применяемых в день таблеток: моноклональные антитела чаще назначались врачами пациентам с большей кратность обострений псориаза (p <0,001) (рис. 8).

Рекомендации врача по применению лекарственных препаратов всегда соблюдались пациентами группы II в 87,88 % по сравнению с 29,17 % в группе I (p <0,001). Рекомендации по соблюдению частоты приёма лекарственных препаратов выполнялись у 86,87 % пациентов группы II и 33,33 % пациентов группы I (p <0,001). Рекомендации врача по длительности приема лекарственной терапии соблюдались в 80 % случаев в группе II и в 69,44 % случаев в группе I (p <0,001).

По наследственности и наличию инвалидности в подгруппах не было зафиксировано статистически значимых отличий (p >0,05) (табл. 6).

Для повышения эффективности лечения врач должен контролировать и приверженность больного лечению. Улучшить приверженность лечению может информированность больных [34][35], поэтому врач должен объяснить больному важность проведения лечения, выполнения режима приёма лекарственных препаратов, последствия самовольного прекращения лечения [3][21][22]. Плохая приверженность больных с бляшечным псориазом ухудшает прогноз заболевания. Поэтому, для врача важно осуществлять оценку приверженности лечению псориаза при каждом визите с оценкой результата с точки зрения пациента [36] (рис. 9).

Анализ факторов, влияющих на выбор врачами-дерматовенерологами системных препаратов. Для определения факторов, которые оказывают влияние на выбор специалистами между метотрексатом и генно-инженерными лекарственными препаратами, мы провели многофакторный анализ, результаты которого представлены в табл. 7.

Выбор между метотрексатом или генно-инженерными лекарственными препаратами при назначении системной терапии зависел от частоты осложнений основного диагноза бляшечного псориаза псориатическими заболеваниями, так как мы получили статистически значимые различия между частотами встречаемости признака (p <0,001). Для определения связи характеристик мы высчитали коэффициент сопряжённости. Получили отрицательную слабую корреляцию (r = –0,307, p <0,001), которая говорит нам о том, что чем чаще встречались осложнения основного диагноза артропатическими изменениями, тем реже назначалась системная терапия препаратами метотрексата.

Наличие сопутствующего диагноза — артериальной гипертонии статистически различалось и влияло на выбор системной терапии. Достоверно чаще у пациентов с сопутствующей артериальной гипертонией были назначены препараты метотрексата (p <0,001). При поиске связи между выбранной терапией и наличием артериальной гипертонии, выявлена отрицательная связь очень слабой силы (r = –0,254, p <0,001). Пациентам с сопутствующим диагнозом — артериальная гипертония, достоверно чаще назначались препараты метотрексата, что мы так же связываем с возрастными особенностями подгрупп.

Наличие сопутствующего диагноза — гиперхолестеринемии также влияло на выбор терапии, таким пациентам достоверно чаще назначались препараты метотрексата, между частотами встречаемости признака были найдены статистически значимые различия (p <0,05) и отрицательная корреляционная связь очень слабой силы (r = –0,112, p <0,05).

Наличие сопутствующего диагноза — сахарного диабета 2 типа статистически различалось и влияло на выбор системной терапии. Достоверно чаще у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа были назначены препараты метотрексата (p <0,001). При поиске связи между выбранной терапией и сахарным диабетом, выявлена отрицательная связь очень слабой силы (r = –0,216, p <0,001). Пациентам с сопутствующим СД 2 типа, достоверно чаще назначались препараты метотрексата, что мы так же связываем с возрастными особенностями подгрупп.

При анализе в подгруппах инвалидизации пациентов и отягощённости их семейного анамнеза на выбор системной терапии врачами, взаимосвязи не были выявлены (p >0,05).

Выбор между метотрексатом или генно-инженерными лекарственными препаратами при назначении системной терапии зависел от степени поражения кожи, так как мы получили статистически значимые различия между частотами встречаемости индекса поражения кожи и назначенной системной терапией (p <0,001). Для определения связи характеристик мы высчитали коэффициент сопряжённости. Получили отрицательную слабую корреляцию (r = –0,375, p <0,001), которая говорит нам о том, что чем большее поражение кожи имели пациенты по дерматологическому индексу PASI, тем реже назначалась системная терапия препаратами метотрексата. Среднее значение индекса PASI в группе пациентов II, которым были назначены генно-инженерные лекарственные препараты, составило 29,59±10,97, в то время как в группе I, которым была назначена системная терапия препаратами метотрексата, среднее значение изначального индекса поражения кожи составило 40,37±15,36. Данный факт подтверждает соблюдение врачами дерматовенерологами клинических рекомендаций по ведению больных с бляшечным псориазом, когда старт системной терапии происходит с метотрексата, как препарата первой линии, но также это свидетельствует о том, что генно-инженерная терапия назначалась пациентам с тяжёлой формой псориаза при не эффективности предыдущей терапии, в том числе и препаратами метотрексата.

Среди пациентов, которым были назначены генно-инженерные лекарственные препараты, достоверно чаще встречались сопутствующие осложнения артропатического характера — в 32,5 % случаев, против 18,2 % в сравнении с группой пациентов на метотрексате (р <0,05). Поэтому выбор в сторону моноклональных антител в большинстве случаев обусловлен наличием артропатических псориатических осложнений у пациентов, более молодым и работоспособным возрастом и высокой приверженностью к назначенной врачом инновационной терапии (р <0,05).

Выбор между метотрексатом или генно-инженерными лекарственными препаратами при назначении системной терапии зависел от уровня приверженности пациентов к терапии, которую им рекомендовал врач, и от соблюдения пациентами этих рекомендаций, так как мы получили статистически значимые различия между достаточной, средней и низкой приверженностью и назначенной системной терапией (p <0,001). Для определения связи характеристик мы высчитали коэффициент сопряжённости. Получили отрицательную корреляцию средней силы (r = –0,478, p <0,001), которая говорит нам о том, что чем ниже был уровень приверженности у пациентов к терапии, тем чаще таким пациентам были назначены препараты метотрексата и чем выше у пациентов был уровень приверженности терапии, тем реже им назначались препараты метотрексата и выбор смещался в пользу современных генно-инженерных препаратов, ингибирующих регуляторные и эффекторные цитокины.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Работа выполнялась без спонсорской поддержки.

Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

The authors declare no conflict of interest.

The work was carried out without sponsorship.

All authors made a significant contribution to the preparation of the work, read and approved the final version of the article before publication.