patmedfarПациентоориентированная медицина и фармацияPatient-Oriented Medicine and Pharmacy2949-1924LLC Izdatelstvo OKI10.37489/2949-1924-0025patmedfar-44Research ArticleФАРМАКОГЕНЕТИКАPHARMACOGENETICSКлиническая значимость генетического тестирования при язвенном колите и болезни КронаClinical significance of genetic testing in ulcerative colitis and Crohn's diseasehttps://orcid.org/0000-0002-2477-1753РыбачковВ. В.RybachkovV. V.

Рыбачков Владимир Викторович — д. м. н., проф., зав. кафедрой госпитальной хирургии

РИНЦ Author ID: 568940

Ярославль

Vladimir V. Rybachkov — Doctor of Medical Sciences, Prof., head of the Department of Hospital Surgery

Author ID: 568940

Yaroslavl

julia3111@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1850-363XДряженковИ. Г.DryazhenkovI. G.

Дряженков Игорь Геннадьевич — д. м. н., проф., кафедра госпитальной хирургии

РИНЦ Author ID: 315018

Ярославль

Igor G. Dryazhenkov — Doctor of Medical Sciences, Prof., Department of Hospital Surgery

Author ID: 315018

Yaroslavl

dryazhenkov@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0000-8564-5104СорогинС. А.SoroginS. A.

Сорогин Станислав Алексеевич — ассистент кафедры госпитальной хирургии

Ярославль

Stanislav A. Sorogin — Assistant of the Department of Hospital Surgery

Yaroslavl

sorogin1990@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0004-0567-9806БерезнякН. В.BereznyakN. V.

Березняк Никита Витальевич — к. м. н., ассистент кафедры госпитальной хирургии

РИНЦ Author ID: 1199909

Ярославль

Nikita V. Bereznyak — Candidate of Medical Sciences, Assistant of the Department of Hospital Surgery

Author ID: 1199909

Yaroslavl

nvbereznyak@mail.ruТевяшовА. В.TeviashovA. V.

Тевяшов Александр Владимирович — к. м. н., доцент, кафедра госпитальной хирургии

РИНЦ Author ID: 781694

Ярославль

Aleksandr V. Teviashov — Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Hospital Surgery

Author ID: 781694

Yaroslavl

a_tevyashov@mail.ruФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияYaroslavl State Medical University of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation202307092023135966Copyright © Рыбачков В.В., Дряженков И.Г., Сорогин С.А., Березняк Н.В., Тевяшов А.В., 20232023Рыбачков В.В., Дряженков И.Г., Сорогин С.А., Березняк Н.В., Тевяшов А.В.Rybachkov V.V., Dryazhenkov I.G., Sorogin S.A., Bereznyak N.V., Teviashov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pomph.ru/jour/article/view/44

Актуальность. В развитии язвенного колита и болезни Крона играют роль дефекты врождённого и приобретённого иммунитета, нарушения кишечной микрофлоры, факторы окружающей среды на фоне генетической предрасположенности. Остаётся открытым вопрос о влиянии генетических факторов на появление данных заболеваний. Цель исследования. Разработать подходы к оценке течения язвенного колита и болезни Крона с учётом мутаций генов, регулирующих фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), фактор роста сосудистого эндотелия (VEGFА), интерлейкин-6 (IL-6) и полиморфных вариантов гена CARD15/NOD2 (Gly908Arg, Leu3020insC). Материалы и методы. Полиморфные варианты генов изучены у 50 пациентов с язвенным колитом в возрасте от 18 до 79 лет, 28 мужчин (56%) и 22 женщины (44%). Возраст: до 35 лет (38%), от 36 до 50 лет (30%), старше 51 года (32%). По протяжённости патологического процесса преобладали больные с тотальным колитом (84%). Больные с левосторонним колитом (14%) или проктитом (2%) встречались реже. У 28 пациентов (56%) наблюдалось хроническое непрерывное течение, у 14 (28%) — хроническое рецидивирующее, у 8 (16%) — острое течение. По степени тяжести атаки: со среднетяжёлой (42%), лёгкая (28%) и тяжёлая (32%) атаки наблюдались реже. Среди исследуемых оперативное вмешательство было выполнено у 8 больных (16%), остальные больные (84%) были пролечены консервативно. Диагноз язвенный колит ставился на основании данных клиники, ультразвукового исследования, колоноскопии, визуальной оценки патологического процесса во время операции и гистологического исследования операционного материала. Изучена частота двух полиморфных вариантов гена CARD15/NOD2 (Gly908Arg, Leu3020insC) у 40 пациентов с болезнью Крона. Все больные поступили в хирургический стационар в экстренном порядке. Диагноз болезнь Крона ставился на основании данных клиники, ультразвукового исследования, визуальной оценки патологического процесса во время операции и гистологического исследования операционного материала. Исследования проводились в сроки от 1 до 10 лет с момента выписки из стационара. Результаты. При язвенном колите мутации гена, кодирующего IL-6 по гомозиготному варианту G174G встречались в 24%, мутации гена, кодирующего VEGFА по гомозиготному варианту С634C встречались с частотой 12%. Мутаций в гене, кодирующим TNF-α в исследуемой группе выявлено не было. Мутация гена IL-6 практически в равной степени встречаются среди групп больных, которым была выполнена операция и пациентов после консервативного лечения, а именно в 25 и 23,8% соответственно. Однако мутации гена VEGFA достоверно чаще встречались (p=0,03) среди пациентов с оперативным лечением в анамнезе (37,5%). Генетическое тестирование у пациентов с язвенным колитом позволяет прогнозировать эффективность лечебных мероприятий, вероятность повышенного риска оперативного лечения и может выступать одним из критериев при реализации персонализированного подхода у данного контингента больных. У пациентов с болезнью Крона полиморфизмы гена CARD15/NOD2 по гетерозиготному варианту встречались с частотой 35%, полиморфный вариант Leu3020insC у 30% больных, Gly908Arg в 2,5% случаев. Оба полиморфных варианта наблюдались у 2,5% пациентов. Полиморфный вариант Leu3020insC ассоциирован с локализацией патологического очага и доминирует при воспалении в области илеоцекального угла. Выводы. При язвенном колите частота мутаций гена IL-6 достигает 24%. Мутации гена VEGFA встречались в 2 раза реже (12%). Мутаций в гене TNF-α выявлено не было. Установлено, что мутации в гене IL-6 чаще встречаются среди пациентов мужского пола, старше 51 года. По протяжённости процесса мутации гена IL-6 ассоциированы с левосторонним колитом, а мутации VEGFA с тотальным поражением кишки. Мутация гена VEGFA в определённой степени может свидетельствовать о вероятности повышенного риска оперативного лечения. При болезни Крона частота полиморфизма гена достигает 35%. Полиморфный вариант Leu3020insC ассоциирован с локализацией патологического очага и доминирует при воспалении в области илеоцекального угла. Появление полиморфного варианта Gly908Arg в определённой степени может свидетельствовать о возможном рецидиве заболевания.

Relevance. Defects of innate and acquired immunity, intestinal microflora disorders, environmental factors against the background of genetic predisposition play a role in the development of ulcerative colitis and Crohn's disease. The question of the influence of genetic factors on the appearance of these diseases remains open. The purpose of the study. To develop approaches to assessing the course of ulcerative colitis and Crohn's disease, taking into account mutations of genes regulating tumor necrosis factor (TNF-a), vascular endothelial growth factor (VEGFA), interleukin-6 (IL-6) and polymorphic variants of the CARD15/NOD2 gene (Gly908Arg, Leu3020insC). Materials and methods. Polymorphic gene variants were studied in 50 patients with ulcerative colitis aged 18 to 79 years, 28 men (56%) and 22 women (44%). Age: under 35 years (38%), from 36 to 50 years (30%), over 51 years (32%). According to the extent of the pathological process, patients with total colitis prevailed (84%). Patients with left-sided colitis (14%) or proctitis (2%) were less common. In 28 patients (56%), chronic continuous course was observed, in 14 (28%) — chronic recurrent, in 8 (16%) — acute course. According to the severity of the attack: moderate (42%), light (28%) and heavy (32%) attacks were observed less frequently. Among the examined patients, surgical intervention was performed in 8 patients (16%), the remaining patients (84%) were treated conservatively. The diagnosis of ulcerative colitis was made on the basis of clinic data, ultrasound, colonoscopy, visual assessment of the pathological process during surgery and histological examination of the surgical material. The frequency of two polymorphic variants of the CARD15/NOD2 gene (Gly908Arg, Leu3020insC) was studied in 40 patients with Crohn's disease. All patients were admitted to the surgical hospital in an emergency. The diagnosis of Crohn's disease was made on the basis of clinic data, ultrasound examination, visual assessment of the pathological process during surgery and histological examination of the surgical material. The studies were conducted within a period of 1 to 10 years from the moment of discharge from the hospital. Results. In ulcerative colitis, mutations of the gene encoding IL-6 for the homozygous variant G174G occurred in 24%, mutations of the gene encoding VEGFA for the homozygous variant C634C occurred with a frequency of 12%. Mutations in the gene encoding tumor necrosis factor (TNF-α) were not detected in the study group. IL-6 gene mutation is almost equally found among groups of patients who underwent surgery and patients after conservative treatment, namely in 25% and 23.8%, respectively. However, mutations of the VEGFA gene were significantly more common (p=0.03) among patients with a history of surgical treatment (37.5%). Genetic testing in patients with ulcerative colitis makes it possible to predict the effectiveness of therapeutic measures, the likelihood of an increased risk of surgical treatment and can act as one of the criteria for the implementation of a personalized approach in this contingent of patients. In patients with Crohn's disease, polymorphisms of the CARD15/NOD2 gene according to the heterozygous variant occurred with a frequency of 35%, polymorphic variant Leu3020insC in 30% of patients, Gly908Arg in 2.5% of cases. Both polymorphic variants were observed in 2.5% of patients. The polymorphic variant Leu3020insC is associated with the localization of a pathological focus and dominates inflammation in the area of the ileocecal angle. Conclusions. In ulcerative colitis, the frequency of IL-6 gene mutations reaches 24%. Mutations of the VEGFA gene were 2 times less common (12%). Mutations in the TNF-α gene were not detected. It was found that mutations in the IL-6 gene are more common among male patients older than 51 years. According to the length of the process, IL-6 gene mutations are associated with left-sided colitis, and EGFR mutations with total intestinal damage. Mutation of the VEGFA gene to a certain extent may indicate the likelihood of an increased risk of surgical treatment. In Crohn's disease, the frequency of gene polymorphism reaches 35%. The polymorphic variant Leu3020insC is associated with the localization of a pathological focus and dominates inflammation in the area of the ileocecal angle. The appearance of a polymorphic variant of Gly908Arg to a certain extent may indicate a possible relapse of the disease.

язвенный колитболезнь Кронаклиникалечениемутация геновФНО-альфаVEGFАIL-6CARD15/NOD2фармакогенетикаполиморфизм геновulcerative colitisCrohn's diseaseclinictreatmentgenetic mutationTNF-alfaVEGFАIL-6CARD15/NOD2gene polymorphismpharmacogeneticsReferencesХохлов А.Л., Рыбачков В.В., Березняк Н.В. Частота полиморфизма гена CARD15/NOD2 при болезни Крона. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. 2019;1:53-55. [Khokhlov AL, Rybachkov VV, Bereznyak NV. The frequency of CARD15/NOD2 polymorphism in Crohn’s disease. Bulletin of Pirogov Nacional Medical&Sergical center. 2019;1:53-55. (In Russ).] doi: 10.25881/BPNMSC.2019.57.42.011Хохлов А.Л., Рыбачков В.В., Березняк Н.В. Частота полиморфизма гена CARD15/NOD2 при болезни Крона. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. 2019;1:53-55. [Khokhlov AL, Rybachkov VV, Bereznyak NV. The frequency of CARD15/NOD2 polymorphism in Crohn’s disease. Bulletin of Pirogov Nacional Medical&Sergical center. 2019;1:53-55. (In Russ).] doi: 10.25881/BPNMSC.2019.57.42.011Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Белоусова Е.А., Абдулганиева Д.И., Алексеева О.А., Ачкасов С.И., Валуйских Е.Ю., Варданян А.В., Веселов А.В., Веселов В.В., Головенко О.В., Губонина И.В., Жигалова Т.Н., Кашников В.Н., Князев О.В., Макарчук П.А., Москалев А.И., Нанаева Б.А., Низов А.А., Никитина Н.В., Николаева Н.Н., Павленко В.В., Полуэктова Е.А., Светлова И.О., Тарасова Л.В., Ткачев А.В., Фролов С.А., Хлынова О.В., Чашкова Е.Ю., Шапина М.В., Шептулин А.А., Шифрин О.С., Щукина О.Б. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению язвенного колита. Колопроктология. 2019;18(4):7-36. https://doi.org/10.33878/2073-7556-2019-18-4-7-36 [Ivashkin V.T., Shelygin Yu.A., Belousova E.A., Abdulganieva D.I., Alekseeva O.A., Achkasov S.I., Valuiskikh E.Yu., Vardanyan A.V., Veselov A.V., Veselov V.V., Golovenko O.V., Gubonina I.V., Zhigalova T.N., Kashnikov V.N., Knyazev O.V., Makarchuk P.A., Moskaliev A.I., Nanaeva B.A., Nizov A.A., Nikitina N.V., Nikolaeva N.N., Pavlenko V.V., Poluektova E.A., Svetlova I.O., Tarasova L.V., Tkachev A.V., Frolov S.A., Khlynova O.V., Chashkova E.Yu., Shapina M.V., Sheptulin A.A., Shifrin O.S., Shchukina O.B. Project: clinical guidelines for the diagnostics and treatment of ulcerative colitis. Koloproktologia. 2019;18(4):7-36.].Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Белоусова Е.А., Абдулганиева Д.И., Алексеева О.А., Ачкасов С.И., Валуйских Е.Ю., Варданян А.В., Веселов А.В., Веселов В.В., Головенко О.В., Губонина И.В., Жигалова Т.Н., Кашников В.Н., Князев О.В., Макарчук П.А., Москалев А.И., Нанаева Б.А., Низов А.А., Никитина Н.В., Николаева Н.Н., Павленко В.В., Полуэктова Е.А., Светлова И.О., Тарасова Л.В., Ткачев А.В., Фролов С.А., Хлынова О.В., Чашкова Е.Ю., Шапина М.В., Шептулин А.А., Шифрин О.С., Щукина О.Б. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению язвенного колита. Колопроктология. 2019;18(4):7-36. https://doi.org/10.33878/2073-7556-2019-18-4-7-36 [Ivashkin V.T., Shelygin Yu.A., Belousova E.A., Abdulganieva D.I., Alekseeva O.A., Achkasov S.I., Valuiskikh E.Yu., Vardanyan A.V., Veselov A.V., Veselov V.V., Golovenko O.V., Gubonina I.V., Zhigalova T.N., Kashnikov V.N., Knyazev O.V., Makarchuk P.A., Moskaliev A.I., Nanaeva B.A., Nizov A.A., Nikitina N.V., Nikolaeva N.N., Pavlenko V.V., Poluektova E.A., Svetlova I.O., Tarasova L.V., Tkachev A.V., Frolov S.A., Khlynova O.V., Chashkova E.Yu., Shapina M.V., Sheptulin A.A., Shifrin O.S., Shchukina O.B. Project: clinical guidelines for the diagnostics and treatment of ulcerative colitis. Koloproktologia. 2019;18(4):7-36.].Satsangi J, Jewell DP, Bell JI. The genetics of inflammatory bowel disease. Gut. 1997 May;40(5):572-4. doi: 10.1136/gut.40.5.572. PMID: 9203931; PMCID: PMC1027155.Satsangi J, Jewell DP, Bell JI. The genetics of inflammatory bowel disease. Gut. 1997 May;40(5):572-4. doi: 10.1136/gut.40.5.572. PMID: 9203931; PMCID: PMC1027155.Kirsner JВ, Spencer JA. Family occurrences of ulcerative colitis, regional enteritis, and ileocolitis. Ann Intern Med. 1963 Aug;59:133-44. doi: 10.7326/0003-4819-59-2-133. PMID: 14049341.Kirsner JВ, Spencer JA. Family occurrences of ulcerative colitis, regional enteritis, and ileocolitis. Ann Intern Med. 1963 Aug;59:133-44. doi: 10.7326/0003-4819-59-2-133. PMID: 14049341.Дорофеев А.Э., Звягинцева Т.Д., Харченко Н.В. Заболевания кишечника. - Горловка: ПП «Видавництво Лiхтар», 2010. - 532 с. [Dorofeev AE, Zvyagintseva TD, Kharchenko NV. Intestinal diseases. - Gorlovka: PP "Vydavnitstvo Likhtar", 2010. - 532 p. (In Russ).]Дорофеев А.Э., Звягинцева Т.Д., Харченко Н.В. Заболевания кишечника. - Горловка: ПП «Видавництво Лiхтар», 2010. - 532 с. [Dorofeev AE, Zvyagintseva TD, Kharchenko NV. Intestinal diseases. - Gorlovka: PP "Vydavnitstvo Likhtar", 2010. - 532 p. (In Russ).]Bengtson MB, Solberg IC, Aamodt G, Jahnsen J, Moum B, Vatn MH; IBSEN Study Group. Relationships between inflammatory bowel disease and perinatal factors: both maternal and paternal disease are related to preterm birth of offspring. Inflamm Bowel Dis. 2010 May;16(5):847-55. doi: 10.1002/ibd.21120. PMID: 19795509.Bengtson MB, Solberg IC, Aamodt G, Jahnsen J, Moum B, Vatn MH; IBSEN Study Group. Relationships between inflammatory bowel disease and perinatal factors: both maternal and paternal disease are related to preterm birth of offspring. Inflamm Bowel Dis. 2010 May;16(5):847-55. doi: 10.1002/ibd.21120. PMID: 19795509.McGovern DP, van Heel DA, Ahmad T, Jewell DP. NOD2 (CARD15), the first susceptibility gene for Crohn's disease. Gut. 2001 Dec;49(6):752-4. doi: 10.1136/gut.49.6.752. PMID: 11709505; PMCID: PMC1728539.McGovern DP, van Heel DA, Ahmad T, Jewell DP. NOD2 (CARD15), the first susceptibility gene for Crohn's disease. Gut. 2001 Dec;49(6):752-4. doi: 10.1136/gut.49.6.752. PMID: 11709505; PMCID: PMC1728539.Peeters M, Vermeire S, Rutgeerts P. Genetics and IBD: What to tell our patients today? Falk Symp. 1998;106:11.Peeters M, Vermeire S, Rutgeerts P. Genetics and IBD: What to tell our patients today? Falk Symp. 1998;106:11.Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cézard JP, Belaiche J, Almer S, Tysk C, O'Morain CA, Gassull M, Binder V, Finkel Y, Cortot A, Modigliani R, Laurent-Puig P, Gower-Rousseau C, Macry J, Colombel JF, Sahbatou M, Thomas G. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature. 2001 May 31;411(6837):599-603. doi: 10.1038/35079107. PMID: 11385576.Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cézard JP, Belaiche J, Almer S, Tysk C, O'Morain CA, Gassull M, Binder V, Finkel Y, Cortot A, Modigliani R, Laurent-Puig P, Gower-Rousseau C, Macry J, Colombel JF, Sahbatou M, Thomas G. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature. 2001 May 31;411(6837):599-603. doi: 10.1038/35079107. PMID: 11385576.Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, Nicolae DL, Chen FF, Ramos R, Britton H, Moran T, Karaliuskas R, Duerr RH, Achkar JP, Brant SR, Bayless TM, Kirschner BS, Hanauer SB, Nuñez G, Cho JH. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature. 2001 May 31;411(6837):603-6. doi: 10.1038/35079114. PMID: 11385577.Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, Nicolae DL, Chen FF, Ramos R, Britton H, Moran T, Karaliuskas R, Duerr RH, Achkar JP, Brant SR, Bayless TM, Kirschner BS, Hanauer SB, Nuñez G, Cho JH. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature. 2001 May 31;411(6837):603-6. doi: 10.1038/35079114. PMID: 11385577.Ahmad T, Armuzzi A, Bunce M, et al. The molecular classification of the clinical manifestations of Crohn's disease. Gastroenterology. 2002 Apr;122(4):854-866. DOI: 10.1053/gast.2002.32413. PMID: 11910336.Ahmad T, Armuzzi A, Bunce M, et al. The molecular classification of the clinical manifestations of Crohn's disease. Gastroenterology. 2002 Apr;122(4):854-866. DOI: 10.1053/gast.2002.32413. PMID: 11910336.Cuthbert AP, Fisher SA, Mirza MM, King K, Hampe J, Croucher PJ, Mascheretti S, Sanderson J, Forbes A, Mansfield J, Schreiber S, Lewis CM, Mathew CG. The contribution of NOD2 gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2002 Apr;122(4):867-74. doi: 10.1053/gast.2002.32415. PMID: 11910337.Cuthbert AP, Fisher SA, Mirza MM, King K, Hampe J, Croucher PJ, Mascheretti S, Sanderson J, Forbes A, Mansfield J, Schreiber S, Lewis CM, Mathew CG. The contribution of NOD2 gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2002 Apr;122(4):867-74. doi: 10.1053/gast.2002.32415. PMID: 11910337.Hampe J, Grebe J, Nikolaus S, Solberg C, Croucher PJ, Mascheretti S, Jahnsen J, Moum B, Klump B, Krawczak M, Mirza MM, Foelsch UR, Vatn M, Schreiber S. Association of NOD2 (CARD 15) genotype with clinical course of Crohn's disease: a cohort study. Lancet. 2002 May 11;359(9318):1661-5. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08590-2. PMID: 12020527.Hampe J, Grebe J, Nikolaus S, Solberg C, Croucher PJ, Mascheretti S, Jahnsen J, Moum B, Klump B, Krawczak M, Mirza MM, Foelsch UR, Vatn M, Schreiber S. Association of NOD2 (CARD 15) genotype with clinical course of Crohn's disease: a cohort study. Lancet. 2002 May 11;359(9318):1661-5. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08590-2. PMID: 12020527.Vermeire S, Wild G, Kocher K, et al. CARD15 genetic variation in a Quebec population: prevalence, genotype-phenotype relationship, and haplotype structure. American Journal of Human Genetics. 2002 Jul;71(1):74-83. DOI: 10.1086/341124. PMID: 12019468; PMCID: PMC384994.Vermeire S, Wild G, Kocher K, et al. CARD15 genetic variation in a Quebec population: prevalence, genotype-phenotype relationship, and haplotype structure. American Journal of Human Genetics. 2002 Jul;71(1):74-83. DOI: 10.1086/341124. PMID: 12019468; PMCID: PMC384994.Sands BE, Siegel CA. Crohn’s disease. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier. 2010; chap 111Sands BE, Siegel CA. Crohn’s disease. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier. 2010; chap 111Насыхова Ю.А. и др. Анализ полиморфизма генов NOD2/ CARD15 и TNF-α у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Молекулярная медицина. 2010;3:32–37. [Nasykhova YuA et al. Analysis of polymorphism of NOD2/CARD15 and TNFA genes in patients with chronic inflammatory bowel diseases. Molecular Medicine. 2010;3:32-37. (In Russ).]Насыхова Ю.А. и др. Анализ полиморфизма генов NOD2/ CARD15 и TNF-α у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Молекулярная медицина. 2010;3:32–37. [Nasykhova YuA et al. Analysis of polymorphism of NOD2/CARD15 and TNFA genes in patients with chronic inflammatory bowel diseases. Molecular Medicine. 2010;3:32-37. (In Russ).]Валуйских Е.Ю. Влияние генетических и средовых факторов на клинические проявления хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит). Автореф. дис. … канд. мед. наук. Новосибирск.2012;21. [Valujskih EYU. Vliyanie geneticheskih i sredovyh faktorov na klinicheskie proyavleniya hronicheskih vospalitel'nyh zabolevanij kishechnika (bolezn' Krona i nespecificheskij yazvennyj kolit). Avtoref. dis. … kand. med. nauk. Novosibirsk.2012;21. (In Russ).]Валуйских Е.Ю. Влияние генетических и средовых факторов на клинические проявления хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит). Автореф. дис. … канд. мед. наук. Новосибирск.2012;21. [Valujskih EYU. Vliyanie geneticheskih i sredovyh faktorov na klinicheskie proyavleniya hronicheskih vospalitel'nyh zabolevanij kishechnika (bolezn' Krona i nespecificheskij yazvennyj kolit). Avtoref. dis. … kand. med. nauk. Novosibirsk.2012;21. (In Russ).]Макейкина М. А., Ливзан М. А. Генетические прогностические факторы течения неспецифического язвенного колита. Практическая медицина. 2012;9(65):133–136. [Makeikina MA, Livzan MA. Genetic prognostic factors of course of nonspecific ulcerative colitis. Practical medicine. 2012;9(65):133-136. (In Russ).]Макейкина М. А., Ливзан М. А. Генетические прогностические факторы течения неспецифического язвенного колита. Практическая медицина. 2012;9(65):133–136. [Makeikina MA, Livzan MA. Genetic prognostic factors of course of nonspecific ulcerative colitis. Practical medicine. 2012;9(65):133-136. (In Russ).]Шумилов П.В. и др. Полиморфизм генов NOD2/CARD15, OCTN1 и OCTN2 у 5 детей с болезнью Крона и язвенным колитом. Лечение и профилактика. 2011;1:16–21. [Shumilov PV et al. Polymirfizm genov NOD2/CARD15, OCTN1 i OCTN2 u 5 detey s bolezniu Krona i yazvennim kolitom. Lechenie i profilactika. 2011;1: 16-21. (In Russ).]Шумилов П.В. и др. Полиморфизм генов NOD2/CARD15, OCTN1 и OCTN2 у 5 детей с болезнью Крона и язвенным колитом. Лечение и профилактика. 2011;1:16–21. [Shumilov PV et al. Polymirfizm genov NOD2/CARD15, OCTN1 i OCTN2 u 5 detey s bolezniu Krona i yazvennim kolitom. Lechenie i profilactika. 2011;1: 16-21. (In Russ).]Рыбачков В.В., Хохлов А.Л., Сорогин С.А., Березняк Н.В. Частота мутаций генов TNFα, VEGFА, IL6 при язвенном колите. Вестник НМХЦ им. Н.И. Пирогова. 2022;17(2):49-51. https://doi.org/10.25881/20728255_2022_17_2_49 [Rybachkov VV, Khokhlov AL, Sorogin SA, Bereznyak NV. The frequency of mutations of TNFa, VEGFA, IL-6 genes in ulcerative colitis. Bulletin of Pirogov Nacional Medical&Sergical center. 2022;1:49-51. (In Russ).].Рыбачков В.В., Хохлов А.Л., Сорогин С.А., Березняк Н.В. Частота мутаций генов TNFα, VEGFА, IL6 при язвенном колите. Вестник НМХЦ им. Н.И. Пирогова. 2022;17(2):49-51. https://doi.org/10.25881/20728255_2022_17_2_49 [Rybachkov VV, Khokhlov AL, Sorogin SA, Bereznyak NV. The frequency of mutations of TNFa, VEGFA, IL-6 genes in ulcerative colitis. Bulletin of Pirogov Nacional Medical&Sergical center. 2022;1:49-51. (In Russ).].Barkhordari E, Rezaei N, Ansaripour B, et al. Proinflammatory cytokine gene polymorphisms in irritable bowel syndrome. Journal of Clinical Immunology. 2010 Jan;30(1):74-79. DOI: 10.1007/s10875-009-9342-4. PMID: 19844779.Barkhordari E, Rezaei N, Ansaripour B, et al. Proinflammatory cytokine gene polymorphisms in irritable bowel syndrome. Journal of Clinical Immunology. 2010 Jan;30(1):74-79. DOI: 10.1007/s10875-009-9342-4. PMID: 19844779.Stankovic B, Dragasevic S, Popovic D, et al. Variations in inflammatory genes as molecular markers for prediction of inflammatory bowel disease occurrence. Journal of Digestive Diseases. 2015 Dec;16(12):723-733. DOI: 10.1111/1751-2980.12281. PMID: 26316104.Stankovic B, Dragasevic S, Popovic D, et al. Variations in inflammatory genes as molecular markers for prediction of inflammatory bowel disease occurrence. Journal of Digestive Diseases. 2015 Dec;16(12):723-733. DOI: 10.1111/1751-2980.12281. PMID: 26316104.Стёпина Е.А., Хлынова О.В., Туев А.В. Диагностическая и прогностическая значимость маркеров эндотелиальной дисфункции у пациентов с язвенным колитом. Казанский медицинский журнал. 2016;97(2):187-191. [Stepina EA, Khlynova OV, Tuev AV. Diagnostic and prognostic value of endothelial dysfunction markers in patients with ulcerative colitis. Kazan med journal. 2016;97(2):187-191. (in Russ).] doi: 10.17750/KMJ2016-187Стёпина Е.А., Хлынова О.В., Туев А.В. Диагностическая и прогностическая значимость маркеров эндотелиальной дисфункции у пациентов с язвенным колитом. Казанский медицинский журнал. 2016;97(2):187-191. [Stepina EA, Khlynova OV, Tuev AV. Diagnostic and prognostic value of endothelial dysfunction markers in patients with ulcerative colitis. Kazan med journal. 2016;97(2):187-191. (in Russ).] doi: 10.17750/KMJ2016-187Alkim C, Savas B, Ensari A, Alkim H, Dagli U, Parlak E, Ulker A, Sahin B. Expression of p53, VEGF, microvessel density, and cyclin-D1 in noncancerous tissue of inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 2009 Sep;54(9):1979-84. doi: 10.1007/s10620-008-0554-x. Epub 2008 Nov 26. PMID: 19034659.Alkim C, Savas B, Ensari A, Alkim H, Dagli U, Parlak E, Ulker A, Sahin B. Expression of p53, VEGF, microvessel density, and cyclin-D1 in noncancerous tissue of inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 2009 Sep;54(9):1979-84. doi: 10.1007/s10620-008-0554-x. Epub 2008 Nov 26. PMID: 19034659.Inohara N, Ogura Y, Fontalba A, et al. Host recognition of bacterial muramyl dipeptide mediated through NOD2. Implications for Crohn's disease. The Journal of Biological Chemistry. 2003 Feb;278(8):5509-5512. DOI: 10.1074/jbc.c200673200. PMID: 12514169Inohara N, Ogura Y, Fontalba A, et al. Host recognition of bacterial muramyl dipeptide mediated through NOD2. Implications for Crohn's disease. The Journal of Biological Chemistry. 2003 Feb;278(8):5509-5512. DOI: 10.1074/jbc.c200673200. PMID: 12514169

The authors declare that there are no conflicts of interest present.