patmedfarПациентоориентированная медицина и фармацияPatient-Oriented Medicine and Pharmacy2949-1924LLC Izdatelstvo OKI10.37489/2949-1924-0141VBSTJEpatmedfar-236Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯPHARMACOLOGY, CLINICAL PHARMACOLOGYЭкспериментальное исследование органопротекторной активности некоторых пептидных препаратов в условиях интоксикации, спровоцированной комплексом основных противотуберкулезных средствExperimental study of organ‑protective activity of peptide drugs under intoxication induced by a combination of first‑line antituberculosis agentshttps://orcid.org/0009-0006-6429-0707СмирновН. А.SmirnovN. A.

Смирнов Николай Алексеевич - к. м. н., доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии

Ярославль

Nikolay A. Smirnov - Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology

Yaroslavl

smirnovvv.n@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3331-8555КуликовС. В.KulikovS. V.

Куликов Сергей Владимирович - д. м. н., доцент, зав. кафедрой патологической анатомии

Ярославль

Sergey V. Kulikov - Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the N. E. Yarygin Department of Pathological Anatomy

Yaroslavl

kulikov268@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4275-9037ВольхинН. Н.VolkhinN. N.

Вольхин Никита Николаевич - преподаватель кафедры фармакологии и клинической фармакологии

Ярославль

Nikita N. Volkhin - Lecturer, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology

Yaroslavl

nicotine200678@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0009-0162-4329КрюковаП. Е.KryukovaP. E.

Крюкова Полина Евгеньевна - преподаватель кафедры патологической анатомии им. проф. Н. Е. Ярыгина

Ярославль

Polina E. Kryukova - Lecturer, Department of Pathological Anatomy named after Professor N. E. Yarygin

Yaroslavl

uglova.pe@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0006-9940-2596ВальмонтД. Ю.ValmontD. U.

Вальмонт Диана Юрьевна - врач общей практики, клиника ООО «Медицинский центр доктора Бегмы», Москва

Ярославль

Diana Yu. Valmont - General Practitioner, Doctor Begma Medical Center, Moscow

Yaroslavl

diana_0813@mail.ruТаукиА. Н.TaoukiA. N.

Тауки Ахмед Набил - к. б. н., преподаватель кафедры микробиологии

Ярославль

Ahmed N. Taouki - Cand. Sci. (Biol.), Lecturer in the Department of Microbiology

Yaroslavl

nabilov@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0008-1888-068XФетисовД. А.FetisovD. A.

Фетисов Дмитрий Александрович - студент Института педиатрии и репродуктивного здоровья

Ярославль

Dmitry A. Fetisov - student at the Institute of Pediatrics and Reproductive Health

Yaroslavl

dmitriy.fetisoff2002@icloud.comФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет»РоссияYaroslavl State Medical UniversityRussian Federation202630062026426581Copyright © Смирнов Н.А., Куликов С.В., Вольхин Н.Н., Крюкова П.Е., Вальмонт Д.Ю., Тауки А.Н., Фетисов Д.А., 20262026Смирнов Н.А., Куликов С.В., Вольхин Н.Н., Крюкова П.Е., Вальмонт Д.Ю., Тауки А.Н., Фетисов Д.А.Smirnov N.A., Kulikov S.V., Volkhin N.N., Kryukova P.E., Valmont D.u., Taouki A.N., Fetisov D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pomph.ru/jour/article/view/236Актуальность

Актуальность. Для повышения эффективности химиотерапии туберкулёза в расчете на явление потенцирования приходится прибегать к длительному комбинированному назначению противотуберкулёзных средств из разных групп, что, помимо усиления основного противомикробного эффекта неизбежно потенцирует и ряд побочных эффектов, включая изолированное или сочетанное поражение паренхиматозных органов (печени, почек и поджелудочной железы). Для защиты этих органов перспективно задействовать малоисследованную органопротекторную активность достаточно безопасных средств, относящихся к группе пептидов.

Цель работы

Цель работы. На модифицированной модели полиорганной патологии, спровоцированной комплексом основных противотуберкулёзных средств, произвести сравнительную экспериментальную оценку гепато-, нефрои панкреопротекторной активности 3-х препаратов пептидной структуры (глутоксима, даларгина, хорионического гонадотропина (ХГ)).

Материалы и методы

Материалы и методы. Эксперимент был поставлен на 100 белых крысах-самцах, разделённых на 5 групп по 20 особей. У животных опытных групп в течение 21 дня моделировали состояние полиорганной патологии, вызванной комбинацией противотуберкулёзных препаратов первого ряда (рифампицина и изониазида) в сочетании с хронической алкогольной интоксикацией, применённой для потенцирования органотоксичности. В качестве экспериментальной фармакотерапии применяли глутоксим, даларгин и ХГ. Анализируемыми параметрами эффективности был показатель выживаемости, а также результаты общего и биохимического анализов крови и данные гистологического исследования печени, почек и поджелудочной железы.

Результаты

Результаты. Все исследуемые препараты проявили достаточно выраженный органопротекторный эффект, причём в отношении защиты печени средства составили следующий ряд: ХГ = глутоксим > даларгин; в отношении защиты почек: ХГ > глутоксим > даларгин; в отношении защиты поджелудочной железы: даларгин > ХГ > глутоксим.

Заключение

Заключение. Результаты эксперимента подтвердили целесообразность задействования в комплексной противотуберкулёзной терапии органопротекторных свойств глутоксима и даларгина, а также свидетельствуют о перспективности применения ХГ по новому назначению в качестве универсального органопротектора для предупреждения органотоксичности основных противотуберкулёзных средств.

Relevance

Relevance. Long-term combination chemotherapy for tuberculosis using multiple groups of antituberculosis drugs to enhance antimicrobial efficacy inevitably potentiates their toxic effects on the liver, kidneys, and pancreas. A promising strategy for protecting these organs is to employ the insufficiently explored organ-protective activity of relatively safe peptide agents.

Objective

Objective. To perform a comparative experimental evaluation of the hepato-, nephroand pancreatoprotective activity of three peptide drugs (glutoxim, dalargin, and human chorionic gonadotropin) on a modified model of multiorgan pathology induced by a combination of first-line antituberculosis agents.

Materials and methods

Materials and methods. The study was conducted on 100 male white rats divided into five groups of 20 animals. In the experimental groups, multiorgan pathology was modelled over 21 days by combined administration of isoniazid and rifampicin together with chronic alcohol intoxication as a factor potentiating organ toxicity. Glutoxim, dalargin, and human chorionic gonadotropin were used as experimental pharmacotherapy. Efficacy was assessed by survival rate, general and biochemical blood parameters, and histological examination of the liver, kidneys, and pancreas.

Results

Results. All tested drugs exhibited a pronounced organ-protective effect. For liver protection the ranking was: human chorionic gonadotropin = glutoxim > dalargin; for kidney protection: human chorionic gonadotropin > glutoxim > dalargin; for pancreatic protection: dalargin > human chorionic gonadotropin > glutoxim.

Conclusion

Conclusion. The results support the feasibility of including glutoxim and dalargin in combined antituberculosis therapy to prevent drug-induced organ toxicity and highlight the promise of repurposing human chorionic gonadotropin as a universal organ-protective agent during treatment with first-line antituberculosis drugs.

эксперименткрысыизониазидрифампицинглутоксимдаларгинхорионический гонадотропингепатопротекциянефропротекцияпанкреопротекцияanimal experimentationratsisoniazidrifampicinglutoximdalarginhuman chorionic gonadotropinhepatoprotective effectnephroprotective effectpancreatoprotective effectРабота выполнялась при совместной финансовой (грантовой) поддержке Российского научного фонда и правительства Ярославской области (соглашение № 25-25-20225 от 17.04.25).The work was carried out with the joint financial (grant) support of the Russian Science Foundation and the government of the Yaroslavl region (agreement No. 25-25-20225 dated 04/17/25).ReferencesЗюзя Ю.Р. Вопросы морфологической диагностики и патогенеза туберкулёза. Архив патологии. 2024;85(5):81-93. Doi: 10.17116/patol20248605181Zyuzya YuR. Issues of morphological diagnostics and pathogenesis of tuberculosis. Archives of Pathology. 2024;85(5):81-93 (In Russ)Можокина Г.Н., Самойлова А.Г., Васильева И.А., Бурмистрова И.А. Особенности проявления нейротоксичности некоторых комбинаций препаратов для лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза через призму экспериментальных исследований. Туберкулёз и болезни легких. 2022;100(12): 28–32. Doi: 10.21292/2075-1230-2022-100-12-28-32Mozhokina GN, Samoylova AG, Vasilyeva IA, Burmistrova IA. Features of neurotoxicity of some drug combinations for treatment of drug-resistant tuberculosis: experimental study. Tuberculosis and Lung Diseases. 2022;100(12):28–32. (In Russ)Можокина Г.Н., Зюзя Ю.Р., Петрова Л.Ю., Самойлова А.Г. Спектр нежелательных реакций у крыс при введении комплексов противотуберкулёзных и антимикробных препаратов с различными профилями безопасности. Туберкулёз и болезни легких. 2022;100(10):15–21. Doi: 10.21292/2075-1230-2022-100-10-15-21Mozhokina GN, Zyuzya YuR, Petrova LYu, Samoylova AG. Spectrum of adverse reactions in rats after administration of anti-tuberculosis and antimicrobial drug complexes with different safety profiles. Tuberculosis and Lung Diseases. 2022;100(10):15–21. (In Russ)Мордык А.В. Частота и патогенез неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулёзные препараты. Вестник современной клинической медицины. 2010;3(1):16a–21.Mordyk AV. Frequency and pathogenesis of adverse reactions to anti-tuberculosis drugs. Bulletin of Modern Clinical Medicine. 2010;3(1):16a–21 (In Russ)Клочков А.Е., Губергриц Н.Б. Тактика лечения лекарственного панкреатита, вызванного противотуберкулёзными средствами. Современная гастроэнтерология. 2012;(5):31–35.Klochkov AE, Gubergrits NB. Treatment strategy for drug-induced pancreatitis caused by anti-tuberculosis drugs. Modern Gastroenterology. 2012;(5):31–35 (In Russ)Тодорико Л.Д., Семьяна И.А. Структура сопутствующей патологии гепатобилиарной системы при впервые диагностированном туберкулёзе легких в зависимости от спектра чувствительности. Актуальная инфектология. 2015;4(9):51–54.Todoriko LD, Semyana IA. Structure of hepatobiliary comorbidity in newly diagnosed pulmonary tuberculosis depending on drug sensitivity. Current Infectology. 2015;4(9):51–54 (In Russ)Губергриц Н.Б., Загоренко Ю.А. Антибиотики в панкреалогии: защитники или агрессоры? Крымский терапевтический журнал. 2004;(1): 49–56.Gubergrits NB, Zagorenko YuA. Antibiotics in pancreatology: protectors or aggressors? Crimean Therapeutic Journal. 2004;(1):49–56 (In Russ)Хавинсон В.Х. Лекарственные пептидные препараты: прошлое, настоящее, будущее. Клиническая медицина. 2020;98(3):165–177. Doi: 10.30629/0023-2149-2020-98-3-165-177.Khavinson VKh. Peptide drugs: past, present, future. Clinical Medicine. 2020;98(3):165–177 (In Russ)Кожемякин Л.А., Перельман М.И., Соколова Г.Б., Иванова Л.А. и др., изобретатели; Закрытое акционерное общество «ВАМ-исследовательские лаборатории», патентообладатель. Способ лечения различных форм туберкулёза легких, в том числе резистентных к противотуберкулёзной химиотерапии. Патент РФ № 2197984. 10.02.2003.Kozhemyakin LA, Perel'man MI, Sokolova GB, Ivanova LA et al., inventors; Zakrytoe aktsionernoe obshchestvo «VAM-issledovatel'skie laboratorii», assignee. Method for treating different forms of pulmonary tuberculosis, resistant to antitubercular chemotherapy, among them. Russian patent RU 2197984. 2003 Feb 10. (In Russ.)Сарвилина И.В., Макляков Ю.С., Каркищенко Н.Н. Диабетическая нефропатия: новые возможности фармакологической коррекции. Проблемы эндокринологии. 2003;49(4):8–12.Sarvilina IV, Maklyakov YuS, Karkishchenko NN. Diabetic ne-phropathy: new possibilities of pharmacological correction. Problems of Endocrinology. 2003;49(4): 8–12 (In Russ)Беспалова Ж.Д., Овчинников М.В., Черторижский Е.А., Яснецов В.В., Иванов Ю.В., изобретатели; Общество с ограниченной ответственностью «БИОН», патентообладатель. Фармацевтическая композиция, обладающая панкреатотропной активностью, и способ получения фармацевтической композиции. Патент РФ № 2341282. 20.12.2008.Bespalova ZhD, Ovchinnikov MV, Chertorizhskiy EA, Yasnetsov VV, Ivanov YuV, inventors; Obshchestvo s ogranichennoy otvetstvennostyu «BION», assignee. Pharmaceutical composition of pancreatropic activity and method of pharmaceutical composition production. Russian patent RU 2341282. 2008 Dec 20. (In Russ.)Беляков М.А., Солопаева И.М., изобретатели и патентообладатели. Способ лечения алкогольного поражения печени. Патент РФ № 2185189. 20.07.2002.Belyakov MA, Solopaeva IM, inventors and assignees. Method for treating the cases of alcohol-induced liver injuries. Russian patent RU 2185189. 2002 Jul 20. (In Russ.)Солопаева И.М. Роль хорионического гонадотропина в структурно-функциональном обеспечении онтогенеза млекопитающих в норме и патологии. Нижегородский медицинский журнал. 2003;(1):Solopaeva IM. The role of chorionic gonadotropin in structural and functional support of mammalian ontogenesis in normal and pathological conditions. Nizhny Novgorod Medical Journal. 2003;(1) (In Russ)Tucker J, inventor; Stem Cell Therapeutics Corp, assignee. Stimulation of proliferation of pluripotential stem cells through administration of pregnancy associated compounds. US patent 7,994,131. 2011 Aug 9.Tucker J, inventor; Stem Cell Therapeutics Corp, assignee. Stimulation of proliferation of pluripotential stem cells through administration of pregnancy associated compounds. US patent 7,994,131. 2011 Aug 9.Куликов С.В., Смирнов Н.А., Вольхин Н.А., и др. Влияние хорионического гонадотропина человека на патоморфологические изменения паренхиматозных органов крыс в условиях применения токсических дозировок противотуберкулёзных препаратов. INNOVA. 2025;11(2):114–116.Kulikov SV, Smirnov NA, Volkhin NA, et al. Influence of human chorionic gonadotropin on pathomorphological changes in parenchymal organs of rats under toxic doses of antituberculosis drugs. INNOVA. 2025;11(2):114–116. (In Russ.)Смирнов Н.А., Хохлов А.Л., Федоров В.Н., и др. Экспериментальная оценка гепато-, нефро- и панкреопротекторной активности некоторых пептидных препаратов в условиях воздействия токсических дозировок противотуберкулёзных средств. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2023;86(11S):136. doi:10.30906/ekf-2023-86s-136.Smirnov NA, Khokhlov AL, Fedorov VN, et al. Experimental evaluation of hepato-, nephro- and pancreoprotective activity of some peptide drugs under toxic doses of antituberculosis agents. Experimental and Clinical Pharmacology. 2023;86(11S):136. doi:10.30906/ekf-2023-86s-136. (In Russ.)Суханов ДС, Виноградова ТИ, Заболотных НВ, и др. Сравнительное изучение гепатопротективного действия ремаксола, реамберина и адеметионина при повреждении печени противотуберкулёзными препаратами (экспериментальное исследование). Антибиотики и Химиотерапия. 2011;56(1-2):13-17.Sukhanov DS, Vinogradova TI, Zabolotnykh NV, et al. Comparative Study of Hepatoprotective Action of Remaxol, Reamberin and Ademethionine in Liver Injury Induced by Antituberculosis Drugs (Experimental Study). Antibiotiki i Khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy. 2011;56(1-2):13-17. (In Russ.)Можокина ГН, Елистратова НА, Михайлова ЛП, Макарова ОВ. О выборе модели лекарственного поражения печени для изучения новых гепатопротекторов в эксперименте. Антибиотики и Химиотерапия. 2016;61(5-6):3-7.Mozhokina GN, Elistratova NA, Mikhaylova LP, Makarova OV. Experimental Simulation of the Liver Drug Injury for Investigation of New Hepatoprotectors. Antibiotiki i Khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy. 2016;61(5-6):3-7. (In Russ.)Вольф С.Б. Клинико-лабораторная диагностика гепатоксических реакций на противотуберкулёзные препараты. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2006;3:87-90.Vol'f SB. Clinical and laboratory diagnostics of hepatotoxic reactions to antituberculous drugs. Journal of the Grodno State Medical University. 2006;(3):87-90. (In Russ.)Суханов Д.С., Артюшкова Е.Б., Дудка В.Т., Оковитый С.В. Эффективность ремаксола и адеметионина при сочетанном экспериментальном поражении печени противотуберкулезными препаратами резервного ряда и алкоголем. Туберкулез и болезни легких. 2014;(4):59-63. Doi: 10.21292/2075-1230-2014-0-4-20-28Sukhanov D.S., Artyushkova E.B., Dudka V.T., Okovityi S.V. Efficacy of remaxol and ademethionine in experimental liver damage caused by a combination of reserve-series antituberculosis drugs and alcohol. Tuberculosis and Lung Diseases. 2014;(4):59-63. (In Russ.)Григус Я.И., Михайлова О.Д., Булычев В.Ф., Горбунов А.Ю. Оценка эффективности даларгина в лечении постгастрорезекционного панкреатита. Практическая медицина. 2012;3(58):78-81.Grigus YaI, Mikhaylova OD, Bulychev VF, Gorbunov AYu. Evaluation of the effectiveness of dalargin in the treatment of post-gastroresection pancreatitis. Practical Medicine. 2012;3(58):78-81. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.